Таксотер побочные действия. Лекарственный справочник гэотар

Таксотер: инструкция по применению и отзывы

Латинское название: Taxotere

Код ATX: L01CD02

Действующее вещество: Доцетаксел (Docetaxel)

Производитель: Aventis Pharma (Dagenham) (Великобритания), Sanofi-Aventis Deutschland GmbH (Германия)

Актуализация описания и фото: 07.08.2019

Таксотер – противоопухолевое средство растительного происхождения, относится к группе таксоидов.

Форма выпуска и состав

Лекарственная форма Таксотера – концентрат для приготовления раствора для инфузий: прозрачная маслянистая жидкость от коричневато-желтого до желтого цвета [по 0,61 мл или 2,36 мл в стеклянных флаконах без цвета с пластмассовой крышкой зеленого или красного цвета (соответственно), в контурной ячейковой упаковке 1 флакон в комплекте с растворителем (флакон бесцветного стекла по 1,98 мл или 7,33 мл), в картонной пачке 1 упаковка].

В 1 флаконе концентрата содержатся:

• действующее вещество: доцетаксела тригидрат, соответствует 20 мг или 80 мг безводного доцетаксела;
• вспомогательный компонент: полисорбат 80.

Состав растворителя: 13% раствор – вода для инъекций и 95% этанол (V/V).

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Активный компонент Таксотера – доцетаксел – является противоопухолевым веществом растительного происхождения, относящимся к группе таксоидов. Он кумулирует тубулин в микротрубочках и предотвращает их распад, что приводит к нарушениям в процессе деления клеток опухоли. Доцетаксел длительное время сохраняется в клетках, где его уровень остается достаточно высоким. Также соединение характеризуется активностью по отношению к некоторым клеткам, синтезирующим в избыточном количестве Р-гликопротеин, который содержит ген множественной резистентности к химиотерапевтическим лекарственным средствам. In vivo доцетаксел обладает широким спектром активности в отношении перевиваемых опухолевых клеток человека и сдерживает рост опухолей у мышей.

Доказано, что Таксотер является эффективным при раке головы и шеи, раке желудка, онкологических заболеваниях молочной железы, гормонорезистентном раке предстательной железы, раке яичников, немелкоклеточном раке легкого.

Фармакокинетика

Зависимость фармакокинетики доцетаксела от принятой дозы препарата отсутствует. Для Таксотера характерна трехфазная фармакокинетическая модель, где периоды полувыведения для α, β и γ-фаз составляют 4 минуты, 36 минут и 11,1 часа соответственно.

При инфузии доцетаксела в дозе 100 мг/м 2 , проводимой на протяжении 1 часа, среднее значение максимальной концентрации вещества в плазме крови составляло 3,7 мкг/мл с соответствующей площадью под кривой «концентрация–время», равной 4,6 мкг·ч/мл. Средние показатели объема распределения и общего клиренса в равновесном состоянии равны 113 л и 21 л/ч/м 2 . У разных больных разброс значений общего клиренса доцетаксела составлял до 50%.

Доцетаксел более чем на 95% связывается с белками плазмы крови. Трет-бутиловая эфирная группа данного соединения подвергается окислению с участием изоферментов цитохрома Р 450 , после чего доцетаксел на протяжении 7 дней выводится через почки с мочой (6% введенной дозы) и через желудочно-кишечный тракт с калом (75% введенной дозы). Примерно 80% активного вещества Таксотера выводится с калом на протяжении 2 дней в виде метаболитов (основного неактивного метаболита и 3 неактивных метаболитов, имеющих меньшее значение) и лишь незначительная часть доцетаксела – в неизмененном виде.

Фармакокинетика препарата не определяется полом и возрастом пациента.

При слабо и умеренно выраженных дисфункциях печени [активность аспартатаминотрансферазы и аланинаминотрансферазы в 1,5 раза (или более) превышает их верхние границы нормы при активности щелочной фосфатазы, в 2,5 раза (или более) превышающей верхние границы нормы] общий клиренс активного компонента Таксотера уменьшается примерно на 27%.

При слабой или умеренной задержке жидкости существенных изменений в клиренсе доцетаксела не наблюдается, а сведения о его клиренсе при выраженной задержке жидкости отсутствуют.

При сочетании Таксотера с другими препаратами доцетаксел не воздействует на клиренс доксорубицина и содержание доксорубицинола (метаболита доксорубицина) в плазме крови. При одновременном применении препарата с доксорубицином и циклофосфамидом их фармакокинетические показатели оставались стабильными. Капецитабин не оказывает влияния на фармакокинетику доцетаксела, причем последний также не изменяет фармакокинетику капецитабина и его наиболее значимого метаболита 5"-DFUR. Клиренс доцетаксела как при монотерапии, так и при использовании в качестве элемента комбинированной терапии вместе с цисплатином остается таким же. Преднизон не оказывает воздействия на фармакокинетику доцетаксела при проведении инфузии после стандартной премедикации дексаметазоном. Фармакокинетические показатели фторурацила и доцетаксела при их сочетанном применении остаются неизменными.

У детей при монотерапии доцетакселом и курсе лечения Таксотером в комбинации с фторурацилом и цисплатином фармакокинетические показатели были идентичны таковым у взрослых пациентов.

Показания к применению

• адъювантная терапия операбельного рака молочной железы (РМЖ) с поражением регионарных лимфоузлов в сочетании с циклофосфамидом и доксорубицином;
• метастатический или местно распространенный РМЖ: первая линия химиотерапевтического лечения – в комбинации с доксорубицином; вторая линия: монотерапия – при отсутствии эффекта от предшествующего лечения в комбинации с антрациклинами или алкилирующими средствами, или комбинированная терапия с капецитабином после предшествующего лечения, включающего антрациклины;
• метастатический РМЖ с опухолевой экспрессией НЕR2 – одновременно с трастузумабом (без предшествующей химиотерапии);
• местно распространенный или метастатический немелкоклеточный рак легких в неоперабельной форме: терапия первой линии – в комбинации с карбоплатином или цисплатином; монотерапия второй линии – при отсутствии эффекта химиотерапии с препаратами платины;
• гормонорезистентный, метастатический рак предстательной железы – при одновременном применении преднизона или преднизолона;
• метастатический рак яичников: терапия второй линии – при отсутствии эффекта после терапии первой линии;
• метастатический рак желудка и кардиального отдела: терапия первой линии в комбинации с 5-фторурацилом (5-ФУ) и цисплатином;
• местно-распространенный плоскоклеточный рак головы и шеи в неоперабельной форме – терапия первой линии в комбинации с 5-ФУ и цисплатином;
• метастатический плоскоклеточный рак головы и шеи – терапия второй линии при отсутствии эффекта от предшествующего лечения.

Противопоказания

• тяжелые нарушения функции печени;
• число нейтрофилов в крови больного меньше 1500/мкл;
• период беременности и вскармливания грудью;
• индивидуальная гиперчувствительность к компонентам Таксотера.

Инструкция по применению Таксотера: способ и дозировка

С целью снижения задержки жидкости и риска развития реакций гиперчувствительности введение Таксотера целесообразно проводить на фоне премедикации глюкокортикостероидами. Больному назначают дексаметазон по 8 мг 2 раза в сутки, его прием внутрь начинают в первый день терапии (за день до инфузии) и продолжают в течение 3-х дней. При раке предстательной железы с сопутствующей терапией преднизоном или преднизолоном премедикация проводится дексаметазоном в дозе 8 мг за 12, 3 и 1 час до начала инфузии.

Для профилактики гематологических осложнений необходимо предварительное введение препаратов гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ).

Готовый раствор концентрата Таксотера предназначен для внутривенного (в/в) инфузионного введения в течение одного часа. Для лечения всех патологий из клинических показаний применения препарата процедуру проводят 1 раз в 3 недели.

Раствор для в/в введения готовят непосредственно перед процедурой.

Флаконы с препаратом и растворителем в течение 5 минут перед разведением должны постоять при комнатной температуре. Затем, удерживая флакон с растворителем под наклоном, содержимое набирается в шприц и вводится во флакон с препаратом. В течение ¾ минуты смесь следует переворачивать, не встряхивая. После отстаивания в течение 5 минут (наличие пены является нормой) раствор следует визуально исследовать на гомогенность и прозрачность. Если в растворе присутствует осадок, раствор подлежит уничтожению.

Затем необходимая доза предварительно смешанного раствора разводится в 250 мл 0,9% раствора натрия хлорида или 5% раствора декстрозы и перемешивается. Объем растворов для инфузий должен обеспечивать уровень концентрации доцетаксела, не превышающий 0,74 мг на 1 мл.

Предварительно смешанный раствор пригоден к применению в течение 8 часов при хранении в холодильнике (от 2 до 8 °С) или при комнатной температуре.

Готовый раствор должен быть использован в течение 4 часов с момента приготовления.

• рак молочной железы: монотерапия – из расчета по 100 мг на 1 м 2 поверхности тела через каждые 3 недели; адъювантная терапия больных с операбельной формой РМЖ – из расчета по 75 мг на 1 м 2 поверхности тела через 1 час после введения доксорубицина в дозе 50 мг на 1 м 2 и циклофосфамида – по 500 мг на 1 м 2 . Процедуру проводят 1 раз в три недели, всего – 6 процедур; комбинированная терапия – по 75 мг на 1 м 2 при сопутствующем лечении доксорубицином в дозе 50 мг на 1 м 2 или капецитабином – по 1250 мг на 1 м 2 внутрь 2 раза в сутки в течение 2-х недель с последующим недельным перерывом, или по 100 мг на 1 м 2 при сочетании Таксотера с трастузумабом (доза трастузумаба определяется согласно инструкции по его применению);
• немелкоклеточный рак легкого: в дозе 75 мг на 1 м 2 как при монотерапии, так и при комбинации с препаратами платины;
• метастатический рак яичников: по 100 мг на 1 м 2 поверхности тела;
• местно- распространенный плоскоклеточный рак головы и шеи: в дозе 75 мг на 1 м 2 ; в тот же день, после инфузии Таксотера, необходимо провести в течение одного часа инфузию цисплатина в дозе 75 мг на 1 м 2 , затем инфузию 5-ФУ в дозе 750 мг на 1 м 2 в сутки. Длительность инфузии 5-ФУ – 24 часа, продолжительность лечения – 5 дней. Перечисленные процедуры назначаются 1 раз в три недели и составляют 1 цикл. Всего проводят до 4-х циклов, затем назначается лучевая терапия;
• метастатический плоскоклеточный рак головы и шеи: в дозе 100 мг на 1 м 2 ;
• метастатический гормонорезистентный рак предстательной железы: по 75 мг на 1 м 2 в комбинации с приемом внутрь преднизона или преднизолона по 5 мг два раза в сутки в течение всего периода курсовой терапии;
• метастатический рак желудка (в том числе кардиальный отдел): в дозе 75 мг на 1 м 2 ; в тот же день, после инфузии доцетаксела, в течение 1–3 часов проводится в/в капельное введение цисплатина в дозе 75 мг на 1 м 2 с последующей 24-х часовой инфузией 5-ФУ в дозе 750 мг на 1 м 2 в сутки в течение 5 дней. Перечисленные процедуры назначаются 1 раз в три недели.

Показания для коррекции дозы доцетаксела:

• падение числа нейтрофилов ниже 500/мкл, сохраняющееся более недели;
• появление выраженных кожных реакций;
• развитие фебрильной нейтропении;
• развитие выраженной периферической нейропатии в период лечения.

При наличии одного из указанных нарушений дозу доцетаксела для следующего цикла следует снизить до 75 мг на 1 м 2 при первоначальном назначении 100 мг на 1 м 2 и/или до 60 мг на 1 м 2 с 75 мг на 1 м 2 . Если осложнения возникают на фоне применения доцетаксела в дозе 60 мг на 1 м 2 , лечение следует отменить.

При развитии фебрильной нейтропении при адъювантной терапии больных с операбельной формой РМЖ следует принимать Г-КСФ в каждом последующем цикле. Если фебрильная нейтропения сохраняется, необходимо продолжить прием Г-КСФ и снизить дозу доцетаксела до 60 мг на 1 м 2 . При стоматите 3 или 4 степени доза должна составлять не более 60 мг на 1 м 2 .

При лечении немелкоклеточного рака легких в случае снижения количества тромбоцитов в предыдущем цикле до 25 000/мкл при сочетании с цисплатином и до 75 000/мкл – с карбоплатином, или при развитии фебрильной нейтропении, или при серьезных проявлениях негематологической токсичности начальную дозу доцетаксела по 75 мг на 1 м 2 в следующем цикле необходимо снизить до 65 мг на 1 м 2 .

Коррекция режима дозирования при развитии осложнений на фоне комбинированной терапии:

• сочетание с капецитабином: при токсичности 2 степени, которая появилась впервые и сохраняется до начала проведения следующего цикла, необходимо отложить дальнейшую терапию до снижения токсичности до 0–1 степени. Следующий цикл проводится в первоначальной дозе Таксотера. В случае повторного развития токсичности 2 степени или первого развития токсичности 3 степени в течение цикла лечения, необходимо отложить продолжение применения препарата до понижения токсичности до 0–1 степени. Возобновлять терапию следует с дозы 55 мг на 1 м 2 . При появлении любых видов токсичности 4 степени или последующих проявлений токсичности требуется отмена препарата;
• сочетание с 5-ФУ и цисплатином: при развитии инфекции или фебрильной нейтропении на фоне приема Г-КСФ дозу препарата следует снизить до 60 мг на 1 м 2 . Если появление эпизодов осложненной нейтропении не прекращается, дозу снижают до 45 мг на 1 м 2 . В случае развития тромбоцитопении 4 степени дозу Таксотера уменьшают с 75 мг до 60 мг на 1 м 2 . Проведение последующих циклов возможно при числе нейтрофилов выше 1500/мкл и тромбоцитов выше 100 000/мкл. Сохранение токсичности является основанием для отмены лечения. При диарее 3 степени: первый эпизод – дозу 5-ФУ следует снизить на 1/5, при повторном эпизоде – снизить дозу Таксотера на 1/5. При диарее 4 степени: первый эпизод – дозу доцетаксела и 5-ФУ следует снизить на 1/5, при повторных эпизодах лечение необходимо прекратить. При стоматите 3 степени: первый эпизод – дозу 5-ФУ следует снизить на 1/5, при повторном эпизоде следует отменить 5-ФУ в следующих циклах, при третьем эпизоде – снизить дозу доцетаксела на 1/5. При стоматите 4 степени: первый эпизод – следует отменить прием 5-ФУ в следующих циклах, при повторном эпизоде – снизить дозу доцетаксела на 1/5.

У больных с выраженным нарушением функции печени [активность АЛТ и АСТ превышает более чем в 3,5 раза верхнюю границу нормы (ВГН) в сочетании с повышенным более чем в 6 раз уровнем щелочной фосфатазы или повышенном уровне билирубина] Таксотер применять не рекомендуется. При умеренной степени нарушения препарат назначают в дозе 75 мг на 1 м 2 .

Ограничен опыт применения препарата у детей, поэтому безопасность и эффективность терапии не установлены.

Отсутствуют специальные инструкции по применению доцетаксела у пациентов пожилого возраста. При комбинированной терапии пациентов старше 60 лет с применением капецитабина рекомендуется снизить стартовую дозу капецитабина.

Побочные действия

• органы кроветворения: часто – (у больных, не получивших ферменты Г-КСФ) обратимая нейтропения (может сопровождаться присоединением инфекций, лихорадкой, развитием пневмонии и сепсиса); возможно – тромбоцитопения, анемия; редко – кровотечения (чаще обусловленные тромбоцитопенией);
• аллергические реакции: легкой или умеренной выраженности – в виде приливов, сыпи, кожного зуда, стеснения в груди, боли в спине, одышки, лихорадки или озноба; тяжелые реакции – бронхоспазм, снижение артериального давления (АД), генерализованная сыпь или эритема;
• дерматологические реакции: алопеция, кожные реакции легкой или умеренной степени выраженности; нечасто – выраженные реакции в виде кожной сыпи с зудом, ограниченной эритемы кожи рук, лица, груди и конечностей (в том числе тяжелый синдром поражения ладоней и стоп) с отеком и десквамацией конечностей; редко – гипо- или гиперпигментация ногтей, онихолизис; крайне редко – буллезная сыпь (синдром Стивенса – Джонсона, синдром Лайелла), задержка жидкости (периферические отеки, асцит, плевральный и перикардиальный выпот, увеличение веса тела, в редких случаях – дегидратация, отек легких);
• желудочно-кишечный тракт: нарушение вкуса, тошнота, рвота, боли в области желудка, диарея, запор, анорексия, стоматит, колит (в том числе ишемический), эзофагит, энтероколит, перфорация кишечника и/или желудка; редко – кишечная непроходимость, желудочно-кишечные кровотечения;
• нервная система: периферическая нейропатия (легкая или умеренная степень гиперестезии, парестезии, дизестезии, боли, жжения), двигательная слабость; очень редко – судороги, преходящая потеря сознания;
• сердечно-сосудистая система: мерцательная аритмия, синусовая тахикардия, сердечная недостаточность, понижение или повышение АД; редко – венозная тромбоэмболия, инфаркт миокарда;
• гепатобилиарная система: возможно (при монотерапии в дозе 100 мг на 1 м 2 поверхности тела) – повышение сывороточной активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ), щелочной фосфатазы, увеличение уровня концентрации билирубина в сыворотке крови (более чем в 2,5 раза от верхней границы нормы); крайне редко – гепатит, в том числе с летальным исходом у пациентов с заболеваниями печени в анамнезе;
• дыхательная система: очень редко – интерстициальная пневмония, острый респираторный дистресс-синдром, усиление реакции на облучение, легочный фиброз;
• костно-мышечная система: артралгия, миалгия, мышечная слабость;
• орган зрения: редко – преходящие визуальные расстройства (при введении препарата – возникновение вспышек света в глазах, скотом), слезотечение, конъюнктивит; очень редко (чаще при одновременном применении других противоопухолевых средств) – окклюзия слезного канала;
• местные реакции: гиперпигментация, воспаление, покраснение или сухость кожи в месте введения, флебит, кровоизлияние или отек вены;
• прочие: одышка, астения, локальные или генерализованные боли, боли в грудной клетке (не связанные с патологиями сердца и легких).

Передозировка

Случаи передозировки Таксотера регистрируются относительно редко. К ее симптомам относятся мукозит (воспалительный процесс в слизистых оболочках), периферическая нейротоксичность и угнетение функции костного мозга.

На сегодня специфический антидот к доцетакселу отсутствует. При передозировке требуется срочная госпитализация в стационар и тщательный мониторинг функционирования жизненно важных органов. Необходимо как можно быстрее назначить Г-КСФ и при необходимости провести симптоматическую терапию.

Особые указания

Применение Таксотера показано в условиях специализированного стационара под наблюдением врача с опытом противоопухолевой химиотерапии.

Лечение следует сопровождать тщательным контролем клинического анализа крови. В случае развития и сохранения в течение 7 дней выраженной нейтропении (меньше 500/мкл) дозу препарата в следующих курсах следует снизить или применять соответствующие симптоматические меры. Начинать следующий цикл терапии можно только после повышения числа нейтрофилов до 1500/мкл.

Развитие реакций повышенной чувствительности возможно с первых минут инфузии, поэтому при введении препарата следует тщательно наблюдать за пациентом. При покраснении лица больного или появлении локализованных кожных реакций прерывать инфузию не следует. Если препарат вызывает снижение АД, генерализованную сыпь или эритему, бронхоспазм, требуется немедленное прекращение введения препарата и принятие мер для купирования данных осложнений. Дальнейшая терапия Таксотером у данной категории пациентов не разрешается.

При сочетании с капецитабином более часто развиваются нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта, ладонно-стопный синдром, дегидратация, слезотечение, артралгия, тяжелая форма гипербилирубинемии, тромбоцитопении и анемии, у пожилых пациентов – развитие токсичности 3–4 степени. Данная комбинация более редко вызывает тяжелую нейтропению, алопецию, астению, миалгию, нарушения со стороны ногтей, отеки нижних конечностей.

По сравнению с монотерапией, при комбинации с трастузумабом повышается частота нежелательных явлений, развития токсичности 4 степени, случаев сердечной недостаточности, особенно при дополнении к терапии доксорубицина или эпирубицина.

Пациентам детородного возраста независимо от пола необходимо использовать надежные методы контрацепции как в период всего курса лечения, так и в течение не менее трех месяцев после окончания терапии.

Поскольку концентрат является токсическим веществом, необходимо соблюдать меры безопасности при приготовлении раствора и его применении. При попадании препарата на кожу или слизистые оболочки их следует немедленно тщательно промыть водой.

Влияние на способность к управлению автотранспортом и сложными механизмами

Специальные исследования воздействия Таксотера на способность управлять автотранспортом и сложными механизмами не проводились. Однако возникновение побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта, органа зрения, ЦНС, а также наличие в составе лекарственного средства этанола, могут привести к рассеиванию внимания и уменьшению скорости психомоторных реакций. Поэтому во время курса терапии рекомендуется отказаться от вождения автомобиля и выполнения других потенциально опасных работ.

Применение при беременности и лактации

Согласно инструкции, Таксотер строго запрещен в период беременности и грудного вскармливания. Женщины и мужчины репродуктивного возраста должны избегать зачатия, используя надежные средства контрацепции, во время курса лечения препаратом и как минимум на протяжении 3 месяцев после его отмены.

Женщины, у которых во время курса терапии наступила беременность, должны незамедлительно сообщить об этом лечащему врачу.

Поскольку доклинические исследования доказали, что доцетаксел обладает генотоксическим действием и может привести к нарушениям мужской фертильности (способности к зачатию), мужчинам, применяющим Таксотер, настоятельно рекомендуется воздерживаться от зачатия ребенка во время лечения препаратом и на протяжении не менее 6 месяцев после его отмены. Возможна консервация спермы до начала терапии.

Применение в пожилом возрасте

По сравнению с больными, не достигшими 60 лет, у больных в возрасте 60 лет и старше, которые проходят комбинированную химиотерапию Таксотером и капецитабином, повышается частота связанных с лечением побочных эффектов 3-й и 4-й степени тяжести, связанных с лечением тяжелых побочных эффектов, а также чаще наблюдается отмена лечения на начальном этапе вследствие возникновения побочных реакций.

Сведения о сочетании доцетаксела с циклофосфамидом и доксорубицином у больных старше 70 лет имеются в ограниченном количестве.

Пациенты в возрасте 65 лет и старше, каждые 3 недели проходившие лечение Таксотером по поводу онкологических заболеваний предстательной железы, сталкивались с изменениями ногтевых пластин на 10% (и более) чаще, чем пациенты более молодого возраста. У пациентов 75 лет и старше анорексия, лихорадка, диарея и периферические отеки возникали на 10% (и более) чаще, чем у более молодых больных.

Сочетание доцетаксела с фторурацилом и цисплатином у пациентов старше 65 лет повышает частоту возникновения побочных реакций всех степеней тяжести [к ним относятся летаргическое состояние (сонливость, оцепенение, заторможенность), нейтропеническая инфекция, стоматит] на 10% (и более) по сравнению с пациентами более молодого возраста. Поэтому пациентам преклонного возраста, которым назначена подобная схема лечения, требуется более пристальное наблюдение врача.

Лекарственное взаимодействие

Одновременное применение циклоспорина, терфенадина, кетоконазола, эритромицина и тролеандомицина, препаратов, ингибирующих или индуцирующих систему цитохрома CYP3A4, или метаболизирующихся системой цитохрома CYP3A4, может вызывать биотрансформацию доцетаксела и выраженное взаимодействие.

На связывание препарата с белками не оказывают влияния следующие лекарственные средства: пропафенон, фенитоин, эритромицин, пропранолол, дифенгидрамин, салицилаты, натрия вальпроат, дексаметазон, сульфаметоксазол.

Действие доцетаксела не сказывается на связывании с белком дигитоксина.

При комбинированной терапии с доксорубицином увеличивается клиренс доцетаксела, при этом его эффективность сохраняется. На клиренс доксорубицина и уровень его содержания в плазме крови доцетаксел не влияет.

Таксотер повышает клиренс карбоплатина на 1/2 от уровня данного показателя при монотерапии.

Не установлено негативное взаимодействие Таксотера с капецитабином.

Аналоги

Аналогами Таксотера являются: Таксолик, Таксол, Паклитаксел, Доцет, Доцетактин, Доцетаксел , Доцетакс.

Сроки и условия хранения

Беречь от детей.

Хранить в защищенном от света месте при температуре до 2–25 °C.

Срок годности: флаконы по 20 мг – 2 года, по 80 мг – 3 года.

Инструкция по медицинскому применению препарата

Описание фармакологического действия

Накапливает тубулин в микротрубочках, препятствует их распаду, что нарушает фазу митоза и межфазные процессы в опухолевых клетках. Доцетаксел долгое время сохраняется в клетках, где концентрация его достигает высоких значений.

Кроме того, доцетаксел оказался активным в отношении некоторых, хотя и не всех, клеток, продуцирующих в избыточном количестве P-гликопротеин, который кодируется геном множественной устойчивости. In vivo доцетаксел имеет широкий спектр активности в отношении опухолей мышей и перевиваемых опухолевых клеток человека.

Показания к применению

Адъювантная терапия при операбельном раке молочной железы с поражением регионарных лимфоузлов в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом;

Местно-распространенный или метастатический рак молочной железы - в комбинации с доксорубицином в качестве первичного химиотерапевтического лечения (1-я линия) или в качестве терапии 2-й линии: в монотерапии, при неэффективности предшествующего лечения, включавшего в себя антрациклины или алкилирующие средства, и в комбинации с капецитабином, если предшествующее лечение включало в себя антрациклины;

Метастатический рак молочной железы с опухолевой экспрессией HER2 в комбинации с трастузумабом, в случае отсутствия предшествующей химиотерапии;

Неоперабельный местно-распространенный или метастатический немелкоклеточный рак легкого (в комбинации с цисплатином или карбоплатином) в качестве терапии 1-й линии или в монотерапии в качестве терапии 2-й линии при неэффективности химиотерапии, основанной на препаратах платины;

Метастатический рак яичников при неэффективности предшествующей терапии 1-й линии (2-я линия терапии);

Неоперабельный местно-распространенный плоскоклеточный рак головы и шеи (в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом) в качестве терапии 1-й линии;

Метастатический плоскоклеточный рак головы и шеи при неэффективности предшествующего лечения (терапия 2-й линии);

Метастатический гормонорезистентный рак предстательной железы (в комбинации с преднизоном или преднизолоном);

Метастатический рак желудка, включая кардиальный отдел (в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом), в качестве терапии 1-й линии.

Форма выпуска

концентрат для приготовления раствора для инфузий 20 мг; флакон (флакончик) 0.61 мл с растворителем: этанол 13% в воде для инъекций (флаконы) 1,98 мл, упаковка контурная пластиковая (поддоны) 1, пачка картонная 1;

Концентрат для приготовления раствора для инфузий 20 мг; флакон (флакончик) 0.61 мл с растворителем: этанол 13% в воде для инъекций (флаконы) 1,98 мл, упаковка контурная пластиковая (поддоны) 1, пачка картонная 1;

Концентрат для приготовления раствора для инфузий 80 мг; флакон (флакончик) 2.36 мл с растворителем: этанол 13% в воде для инъекций (флаконы) 7,33 мл, упаковка контурная пластиковая (поддоны) 1, пачка картонная 1;

Концентрат для приготовления раствора для инфузий 20 мг; флакон (флакончик) 1 мл, пачка картонная 1;

Концентрат для приготовления раствора для инфузий 20 мг; флакон (флакончик) 4 мл, пачка картонная 1;

Фармакокинетика

Кинетика доцетаксела является дозозависимой и соответствует трехфазной фармакокинетической модели с T1/2 4 мин, 36 мин и 11,4 ч соответственно. Доцетаксел более чем на 95% связывается с белками плазмы.

В течение 7 дней доцетаксел выводится с мочой и калом после окисления терт-бутиловой эфирной группы с участием цитохрома P450; экскреция с мочой и калом составляли 6 и 75% дозы, соответственно. Примерно 80% препарата, выводимого с калом, обнаруживается в течение 48 ч в виде основного неактивного метаболита и 3 менее значимых неактивных метаболитов и, в очень незначительном количестве, - в неизмененном виде. Фармакокинетика доцетаксела не зависит от возраста и пола пациента. У больных с признаками легко выраженного нарушения функции печени (уровни АЛТ и АСТ ≥1,5 верхней границы нормы (ВГН) в сочетании с повышением активности ЩФ ≥2,5 ВГН), общий клиренс снижается на 27% по сравнению со средним показателем. Клиренс доцетаксела не меняется у больных с легкой или умеренной задержкой жидкости; сведений о клиренсе препарата у больных с выраженной задержкой жидкости нет.

Использование во время беременности

Противопоказано.

Противопоказания к применению

Гиперчувствительность к доцетакселу и другим компонентам препарата;
- нейтропения (исходное число нейтрофилов - - выраженные нарушения функции печени;
- беременность и период кормления грудью.

Побочные действия

Со стороны органов кроветворения: наиболее частым побочным эффектом Таксотера® является обратимая нейтропения (у пациентов, не получивших Г-КСФ), в ряде случаев сопровождающаяся лихорадкой, присоединением инфекции, а иногда - развитием сепсиса и пневмонии. Число нейтрофилов снижается до минимальных значений в среднем через 7 дней (у пациентов, получавших ранее химиотерапию, этот период может быть короче), средняя длительность выраженной нейтропении (
Аллергические реакции: обычно возникают в течение нескольких минут после начала инфузии Таксотера® и бывают легко или умеренно выраженными (приливы крови к лицу, сыпь в сочетании с зудом, стеснение в груди, боль в спине, одышка и лекарственная лихорадка или озноб). Тяжелые реакции, характеризующиеся снижением АД и/или бронхоспазмом или генерализованной сыпью/эритемой, исчезали после прекращения инфузии и назначения адекватной терапии.

Со стороны кожи и кожных придатков: алопеция, легкие или умеренно выраженные кожные реакции. Реже встречались выраженные реакции, такие как сыпь, сопровождающаяся зудом, или ограниченная эритема кожи ладоней и стоп с отеком и последующей десквамацией, а также рук, лица и груди. Гипо- или гиперпигментация ногтей, тяжелые поражения ногтей (онихолизис) встречаются редко. Также крайне редко развивается буллезная сыпь (синдром Лайелла или синдром Стивенса-Джонсона).

Задержка жидкости: описаны случаи периферических отеков и реже - плеврального и перикардиального выпота, асцита и увеличения массы тела. Периферические отеки первоначально обычно появляются на нижних конечностях, а затем могут стать генерализованными, приводя к увеличению массы тела на 3 кг и более. Частота и выраженность задержки жидкости увеличиваются при повторном введении препарата; средние суммарные дозы Таксотера®, при которых наблюдалась задержка жидкости, составляли при проведении премедикации 818,9 мг/м2, и без проведения премедикации - 489,7 мг/м2; в некоторых случаях она возникала во время первых курсов терапии. Задержка жидкости не сопровождалась острыми эпизодами олигурии или снижения АД. В редких случаях сообщалось о развитии дегидратации и отека легких.

Со стороны ЖКТ: тошнота, рвота, диарея, анорексия, запор, стоматит, нарушение вкуса, эзофагит, боли в области желудка, колит, включая ишемический колит, перфорация желудка или кишечника, редко - желудочно-кишечные кровотечения. Крайне редко - кишечная непроходимость.

Со стороны нервной системы: периферическая нейропатия в виде легко или умеренно выраженных парестезии, гиперестезии, дизестезии или боли, включая жжение. Двигательные нарушения характеризовались слабостью. В случае возникновения этих симптомов необходима коррекция дозы. Если симптомы сохраняются, то лечение следует прекратить. Очень редко отмечается развитие судорог и преходящей потери сознания.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нарушения сердечного ритма (синусовая тахикардия, мерцательная аритмия), сердечная недостаточность, повышение или понижение АД. Редко отмечались случаи венозной тромбоэмболии и инфаркта миокарда.

Со стороны гепатобилиарной системы: у больных, получающих монотерапию Таксотером® в дозе 100 мг/м2, повышение сывороточной активности АСТ, АЛТ, ЩФ и концентрации билирубина в сыворотке крови более чем в 2,5 раза превышающее ВГН, отмечается менее чем в 5% случаев. Крайне редко отмечались случаи развития гепатита (летальный исход наблюдался у пациентов с заболеванием печени в анамнезе).

Со стороны органов дыхания: очень редко - острый респираторный дистресс-синдром и интерстициальная пневмония, легочный фиброз и усиление реакции на облучение.

Со стороны костно-мышечной системы: артралгия, миалгия, мышечная слабость.

Со стороны органов зрения: в редких случаях возможно развитие слезотечения в сочетании с конъюнктивитом (или без него), преходящие визуальные расстройства (вспышки света в глазах, появление скотом), обычно возникающие во время введения препарата и сочетающиеся с развитием реакций гиперчувствительности, которые обычно исчезают после прекращения инфузии; очень редко, главным образом у пациентов, получающих одновременно другие противоопухолевые препараты, возможно развитие окклюзии слезного канала, приводящей к чрезмерному слезотечению.

Реакции в месте введения: умеренно-выражены и проявляются в виде гиперпигментации, воспаления, покраснения или сухости кожи, флебитов, кровоизлияний или отека вены.

Прочие: астения, одышка, генерализованные или локальные боли, включая боли в грудной клетке, не связанные с заболеваниями сердца и легких.

При применении доцетаксела (Таксотера®) в комбинации с капецитабином наблюдается более частое развитие нежелательных явлений со стороны ЖКТ, ладонно-стопного синдрома (гиперемия кожи ладоней и стоп с последующим отеком и десквамацией), дегидратации, слезотечения, артралгии, тяжелых тромбоцитопении и анемии, гипербилирубинемии, но более редкое развитие тяжелой нейтропении, алопеции, нарушений со стороны ногтей, астении, миалгии, отеков нижних конечностей.

У пациентов 60 лет и старше, получавших комбинированную терапию Таксотером® и капецитабином, по сравнению с пациентами более молодого возраста отмечается более частое развитие токсичности 3–4 степени.

У больных, получавших комбинированное лечение Таксотером® и трастузумабом, была выявлена бóльшая частота побочных явлений и более частое развитие токсичности 4 степени, по сравнению с монотерапией Таксотером®. Были выявлены случаи развития сердечной недостаточности, особенно при дополнении к терапии антрациклинов (доксорубицина или эпирубицина).

При применении доцетаксела (Таксотер®) в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом, фебрильная нейтропения и/или нейтропенические инфекционные осложнения возникают в меньшем проценте случаев при профилактическом назначении Г-КСФ.

Способ применения и дозы

В/в, путем медленной (в течение 1 ч) инфузии каждые 3 нед.

Для предупреждения реакций повышенной чувствительности, а также с целью уменьшения задержки жидкости всем больным до введения препарата Таксотер® проводится премедикация ГКС, например дексаметазон в дозе 16 мг/сут (по 8 мг 2 раза в день) внутрь, в течение 3 дней, начиная за 1 день до введения Таксотера®.

У больных раком предстательной железы, получающих сопутствующее лечение преднизоном или преднизолоном, проводится премедикация дексаметазоном в дозе 8 мг за 12, 3 и 1 ч до начала введения Таксотера®.

Для снижения риска развития гематологических осложнений рекомендуется профилактическое введение колониестимулирующего фактора (Г-КСФ).

Рак молочной железы. При адъювантной терапии больных с операбельной формой рака молочной железы рекомендуемая доза Таксотера® составляет 75 мг/м2 через 1 ч после введения доксорубицина (50 мг/м2) и циклофосфамида (500 мг/м2), каждые 3 нед. Всего - 6 циклов.

При монотерапии Таксотер® вводится в дозе 100 мг/м2 каждые 3 нед. При комбинации с доксорубицином (50 мг/м2) или капецитабином (1250 мг/м2 внутрь 2 раза в сутки в течение 2 нед с последующим недельным перерывом) Таксотер® вводится в дозе 75 мг/м2 каждые 3 нед.

Немелкоклеточный рак легкого. Таксотер® вводится в дозе 75 мг/м2 при монотерапии и 75 мг/м2 в комбинации с препаратами платины каждые 3 нед. При неэффективности сочетанной терапии с препаратами платины следует назначать монотерапию Таксотером®.

Метастатический рак яичников. Таксотер® вводится в дозе 100 мг/м2 каждые 3 нед.

Местно-распространенный плоскоклеточный рак головы и шеи. Tаксотер® вводится в дозе 75 мг/м2. После инфузии Таксотера® в тот же день проводится инфузия цисплатина в дозе 75 мг/м2 в течение 1 ч, с последующей инфузией 5-фторурацила в дозе 750 мг/м2/сут в виде 24-часовой инфузии в течение 5 дней. Этот режим назначается один раз в три недели и повторяется до 4-х циклов. После курсового лечения химиотерапией назначается лучевая терапия.

Метастатический плоскоклеточный рак головы и шеи. Таксотер® вводится в дозе 100 мг/м2 каждые 3 нед.

Метастатический гормонорезистентный рак предстательной железы. Таксотер® вводится в дозе 75 мг/м2 каждые 3 нед. Преднизон или преднизолон назначаются внутрь в дозе 5 мг 2 раза в день, длительно (на весь период курсового лечения).

Метастатический рак желудка, включая кардиальный отдел. Таксотер® вводится в дозе 75 мг/м2 1 раз в 3 нед. После инфузии Таксотера® в тот же день проводится инфузия цисплатина в дозе 75 мг/м2 в течение 1–3 ч, с последующей инфузией 5-фторурацила в дозе 750 мг/м2/сут в виде 24-часовой инфузии в течение 5 дней, начиная с момента окончания инфузии цисплатина.

Коррекция дозы. Таксотер® вводится при количестве нейтрофилов ≥1500/мкл. При падении числа нейтрофилов до
При комбинированной терапии рака молочной железы. Пациенты с операбельной формой рака молочной железы, получающие адъювантную терапию, при развитии фебрильной нейтропении должны получать Г-КСФ на всех последующих циклах. При сохранении фебрильной нейтропении необходимо уменьшить дозу Таксотера® до 60 мг/м2 и продолжить прием Г-КСФ. Если Г-КСФ не используется, то доза Таксотера® должна быть снижена с 75 до 60 мг/м2. Пациентам со стоматитом 3 или 4 степени необходимо снижение дозы до 60 мг/м2.

При комбинации Таксотера® с капецитабином. При первом проявлении токсичности 2 степени, которая сохраняется до времени проведения следующего цикла лечения Таксотером®/капецитабином, следующий цикл лечения может быть отложен до снижения токсичности до 0–1 степени, при этом во время следующего цикла лечения Таксотер® вводится в первоначальной дозе.

У пациентов с повторным развитием токсичности 2 степени или первым развитием токсичности 3 степени в любое время лечебного цикла, лечение откладывается до снижения токсичности до 0–1 степени, затем лечение Таксотером® возобновляется в дозе 55 мг/м2.

При любых последующих проявлениях токсичности или появлении любых видов токсичности 4 степени, введение Таксотера® должно быть прекращено. При необходимости коррекция дозы капецитабина при его сочетанном применении с Таксотером® - осуществляется в соответствии с инструкцией по применению капецитабина.

При комбинированной терапии немелкоклеточного рака легкого. Для пациентов, которые первоначально получают Таксотер® в дозе 75 мг/м2 в комбинации с цисплатином или карбоплатином, у которых количество тромбоцитов в предыдущем цикле лечения снижалось до
Особые группы больных

Больные с нарушенной функцией печени. У больных с уровнем трансаминаз в плазме крови (АСТ и/или АЛТ), превышающим более чем в 1,5 раза верхнюю границу нормы (ВГН), или ЩФ, превышающей более чем в 2,5 раза ВГН, рекомендуемая доза Таксотера® составляет 75 мг/м2. У больных с повышенным уровнем билирубина и/или повышенной активностью АЛТ и АСТ (>3,5 ВГН) в сочетании с повышением уровня ЩФ, более чем в 6 раз превышающей ВГН, применять Таксотер® не рекомендуется. В настоящее время отсутствуют данные относительно сочетанного применения Таксотера® с другими препаратами у больных этой категории.

Дети. Безопасность и эффективность применения Таксотера® у детей изучена недостаточно. Имеется ограниченный опыт применения Таксотера® у детей.

Пожилые люди. С учетом анализа фармакокинетических данных какие-либо специальные инструкции по применению Таксотера® у пожилых людей отсутствуют.

При комбинации с капецитабином у пациентов старше 60 лет, рекомендуется снижение стартовой дозы капецитабина в соответствии с инструкцией на препарат.

Инструкции по приготовлению раствора

Концентрат для приготовления раствора для инфузий по 20 мг/0,5 мл: реальное содержание во флаконе 24,4 мг/0,61 мл, что позволяет компенсировать потери жидкости при приготовлении предварительно смешанного раствора, обусловленные вспениванием, адгезией к стенкам флакона и наличием «мертвого пространства». Таким образом, избыток препарата во флаконе гарантирует, что после разведения его содержимого прилагаемым растворителем минимальный объем набранного предварительно смешанного раствора составит 2 мл, содержащих 10 мг/мл доцетаксела, что соответствует 20 мг (доза, указанная на этикетке флакона).

Концентрат для приготовления раствора для инфузий по 80 мг/2 мл: реальное содержание во флаконе 94,4 мг/2,36 мл, что позволяет компенсировать потери жидкости при приготовлении предварительно смешанного раствора, обусловленные вспениванием, адгезией к стенкам флакона и наличием «мертвого пространства». Таким образом, избыток препарата во флаконе гарантирует, что после разведения его содержимого прилагаемым растворителем минимальный объем набранного предварительно смешанного раствора составит 8 мл, содержащих 10 мг/мл доцетаксела, что соответствует 80 мг (доза, указанная на этикетке флакона).

Инструкция по приготовлению раствора для в/в введения

Концентрат для приготовления инъекционного раствора необходимо предварительно развести в прилагаемом растворителе.

1. Приготовление предварительно смешанного раствора Таксотера® (доцетаксел 10 мг/мл)

Перед разведением флаконы с препаратом и растворителем необходимо выдержать в течение 5 мин при комнатной температуре.

Все содержимое флакона с растворителем набирается с помощью иглы (флакон размещается слегка под углом) и вводится во флакон с Таксотером®.

Флакон с полученной смесью следует, не встряхивая, переворачивать в течение 45 с, затем оставить на 5 мин при комнатной температуре, после чего проверить на гомогенность и прозрачность (наличие пены даже через 5 мин является нормой).

Предварительно смешанный раствор рекомендуется использовать для приготовления инфузий непосредственно после его приготовления. Предварительно смешанный раствор Таксотера® может храниться в холодильнике (при температуре 2–8 °C) или при комнатной температуре в течение 8 ч.

2. Приготовление раствора для инфузий

Необходимый объем предварительно приготовленного раствора вводят в мешок для инфузий или флакон, содержащий 250 мл 5% раствора декстрозы или 0,9% раствора натрия хлорида. Если требуемая доза доцетаксела превышает 200 мг, то следует использовать бóльший объем жидкости, чтобы концентрация доцетаксела не была выше 0,74 мг/мл.

Содержимое мешка для инфузий или флакона следует перемешать. Полученный раствор для инфузий должен быть использован в течение 4 ч (включая часовую инфузию) при комнатной температуре и обычных условиях освещенности.

Предварительно смешанный раствор доцетаксела и приготовленный раствор для инфузий следует осмотреть перед введением, при наличии осадка раствор следует уничтожить.

Передозировка

Основные ожидаемые проявления передозировки включают в себя подавление функции костного мозга, периферическую нейропатию и воспаление слизистых оболочек.

Лечение: В настоящее время антидот к доцетакселу неизвестен. В случае передозировки - госпитализация в специализированное отделение, проведение тщательного контроля функции жизненно важных органов, скорейшее назначение Г-КСФ. При необходимости - проведение симптоматической терапии.

Взаимодействия с другими препаратами

Исследования in vitro показали, что биотрансформация препарата может измениться при одновременном применении веществ: индуцирующих, ингибирующих или метаболизирующихся системой цитохром Р4503А, таких как циклоспорин, терфенадин, кетоконазол, эритромицин и тролеандомицин. В связи с этим необходимо соблюдать осторожность при одновременном назначении подобных препаратов, учитывая возможность выраженного взаимодействия.

In vitro лекарственные средства, прочно связывающиеся с белками, такие как эритромицин, дифенгидрамин, пропранолол, пропафенон, фенитоин, салицилат, сульфаметоксазол и натрия вальпроат, не влияли на связывание доцетаксела с белками.

Дексаметазон не влияет на степень связывания с белками плазмы. Доцетаксел не влияет на связывание с белком дигитоксина.

При использовании доцетаксела в комбинации с доксорубицином клиренс доцетаксела увеличивался при сохранении его эффективности. При этом клиренс доксорубицина и уровень доксорубицинола (метаболита доксорубицина) в плазме не изменялся.

Клиренс карбоплатина при комбинированной терапии с доцетакселом увеличивается на 50% по сравнению с таковым при монотерапии карбоплатином.

Не выявлено влияния доцетаксела (Таксотера®) на фармакокинетику (Cmax и AUC) главного метаболита капецитабина (5DFUR) и влияния капецитабина на фармакокинетику (Cmax и AUC) доцетаксела.

Особые указания при приеме

Лечение проводится только при участии опытного специалиста по противоопухолевой химиотерапии в условиях специализированного стационара.

Следует проводить тщательное наблюдение за клиническим анализом крови у больных, получающих терапию Таксотером®. При развитии выраженной нейтропении (
C целью выявления реакций повышенной чувствительности больных следует тщательно наблюдать, особенно во время первой и второй инфузий. Развитие реакций гиперчувствительности возможно на самых первых минутах инфузии Таксотера®. Легкие проявления гиперчувствительности (покраснение лица или локализованные кожные реакции) не требуют прерывания введения препарата. Тяжелые реакции гиперчувствительности (снижение АД, бронхоспазм или генерализованная сыпь/эритема), требуют немедленной отмены введения препарата и принятия соответствующих лечебных мероприятий по купированию данных осложнений. Повторное использование Таксотера® у таких пациентов не разрешается.

У больных, получающих монотерапию доцетакселом в дозе 100 мг/м2 и имеющих высокую активность сывороточных трансаминаз (АЛТ и/или АСТ), более чем в 1,5 раза превышающую ВГН, в сочетании с повышением сывороточного уровня щелочной фосфатазы более чем в 2,5 раза выше ВГН, крайне высок риск развития тяжелых побочных эффектов: сепсис, желудочно-кишечные кровотечения, фебрильная нейтропения, инфекции, тромбоцитопения, стоматит и астения. В связи с этим у таких больных с повышенными показателями функции печени рекомендуемая доза Таксотера® составляет 75 мг/м2; функциональные пробы печени должны определяться до начала проведения терапии и перед каждым последующим циклом терапии Таксотером®. У больных с повышенным уровнем билирубина и/или повышенной активностью АЛТ и АСТ (>3,5 ВГН) в сочетании с повышением уровня щелочной фосфатазы более чем в 6 раз превышающей ВГН, Таксотер® применять не рекомендуется. В настоящий момент отсутствуют данные относительно применения Таксотера® в комбинации с другими препаратами у больных с нарушениями функции печени.

В связи с возможностью задержки жидкости необходимо тщательное наблюдение за больными с выпотом в плевральную полость, перикард или имеющих асцит. При появлении отеков - ограничение солевого и питьевого режима и назначение диуретиков.

При комбинированной терапии доцетакселом, доксорубицином и циклофосфамидом риск развития острой лейкемии сравним с риском при режимах лечения, содержащих антрациклин/циклофосфамид.

Мужчинам и женщинам детородного возраста во время лечения Таксотером® и в течение, по крайней мере, 3 мес после прекращения терапии необходимо использовать надежные методы контрацепции.

Следует соблюдать осторожность при применении и приготовлении растворов препарата. Рекомендуется пользоваться перчатками. При попадании концентрата, предварительно смешанного раствора или раствора для инфузии на кожу, ее следует тщательно промыть водой с мылом; слизистые оболочки промывают водой.

Условия хранения

Список Б.: В защищенном от света месте, при температуре 2–25 °C.

Срок годности

Принадлежность к ATX-классификации:

** Справочник лекарств предназначен исключительно для ознакомительных целей. Для получения более полной информации просим Вас обращаться к аннотации производителя. Не занимайтесь самолечением; перед началом применения препарата Таксотер Вы должны обратиться к врачу. EUROLAB не несет ответственности за последствия, вызванные использованием размещенной на портале информации. Любая информация на сайте не заменяет консультации врача и не может служить гарантией положительного эффекта лекарственного средства.

Вас интересует препарат Таксотер? Вы хотите узнать более детальную информацию или же Вам необходим осмотр врача? Или же Вам необходим осмотр? Вы можете записаться на прием к доктору – клиника Euro lab всегда к Вашим услугам! Лучшие врачи осмотрят Вас, проконсультируют, окажут необходимую помощь и поставят диагноз. Вы также можете вызвать врача на дом . Клиника Euro lab открыта для Вас круглосуточно.

** Внимание! Информация, представленная в данном справочнике лекарств, предназначена для медицинских специалистов и не должна являться основанием для самолечения. Описание препарата Таксотер приведено для ознакомления и не предназначено для назначения лечения без участия врача. Пациентам необходима консультация специалиста!

Если Вас интересуют еще какие-нибудь лекарственные средства и медикаменты, их описания и инструкции по применению, информация о составе и форме выпуска, показания к применению и побочные эффекты, способы применения, цены и отзывы о лекарственных препаратах или же у Вас есть какие-либо другие вопросы и предложения – напишите нам , мы обязательно постараемся Вам помочь.

Состав

Действующее вещество: доцетаксел;

1 мл концентрата содержит доцетаксела тригидрата в пересчете на доцетаксел безводный - 20 мг

Вспомогательные вещества: полисорбат 80, этанол.

Лекарственная форма

Концентрат для приготовления раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: жидкость от бледно-желтого до коричневато-желтого цвета.

Фармакологическая группа" type="checkbox">

Фармакологическая группа

Антинеопластичес средства.

Фармакологические свойства" type="checkbox">

Фармакологические свойства

Фармакологические.

Доцетаксел - антинеопластическую препарат, механизм действия которого основан на содействии объединению тубулина в стабильные микротрубочки и подавлении их распаду, что ведет к значительному снижению уровня свободного тубулина. Связывания доцетаксела с микротрубочками не изменяет количество протофиламентив.

Исследования in vitro показали, что доцетаксел нарушает микротубулярной сеть, которая играет важную роль в реализации жизненных функций клетки как во время митоза, так и в интерфазе.

Клоногенных анализ in vitro показал цитотоксичность доцетаксела по различным линий опухолевых клеток мышей и человека, а также к клеткам только удаленных опухолей человека. Доцетаксел достигает значительных концентраций в межклеточной жидкости и обеспечивает высокую продолжительность жизни клеток. Кроме того, доцетаксел проявляет активность в отношении некоторых (хотя и не всех) клеточных линий, в которых происходит экспрессия р-гликопротеина, кодируемого геном медикаментозной полирезистентности. В исследованиях in vivo оказалось, что действие доцетаксела не зависит от режима применения и проявляется в экспериментах широким спектром противоопухолевой активности по распространенных опухолей: как экспериментальных опухолей мышей, так и привитых человеческих опухолей.

Фармакокинетика.

Абсорбция Фармакокинетика доцетаксела изучали в исследованиях I фазы у пациентов, больных раком, после назначения 20-115 мг / м 2 препарата. Фармакокинетический профиль доцетаксела не зависит от дозы и соответствует трехкамерный фармакокинетические модели с периодами полувыведения для α-, β- и γ-фаз 4 мин, 36 мин и 11,1 часа соответственно. Такая продолжительность этого показателя в последней фазе частично обусловлена относительно медленным оттоком из периферической камеры.

Распределение. После приема 100 мг / м 2 , которую вводили инфузии в течение 1:00, средняя пиковая концентрация в плазме - 3,7 мкг / мл - была получена из соответствующей AUC 4,6 мкг / мл / час. Средние показатели общего клиренса и равновесного объема распределения препарата составляли соответственно 21 л / 2 / ч и 113 л. Межиндивидуальные различия общего клиренса достигали 50%. Доцетаксел связывается с белками плазмы более чем на 95%.

Выведение. С участием трех больных раком было проведено исследование с применением радиоизотопа 14 С-доцетаксела. После окислительного метаболизма трет-бутилового эфирного группы под действием цитохрома Р450 доцетаксел выводился как с мочой, так и с калом в течение 7 дней экскреция с мочой составляла 6%, с калом - 75% количества введенного радиоизотопа. Около 80% изотопа, который находился в кале, выводилось в течение первых 48 часов в виде одного основного неактивного метаболита трех второстепенных метаболитов и очень малого количества препарата в неизмененном виде.

Особые группы пациентов. Возраст и пол. Популяционный анализ фармакокинетики доцетаксела проводился с участием 577 пациентов. Фармакокинетические показатели, которые оценивались с помощью этой модели, были очень похожи на тех, которые были получены в ходе исследований I фазы. На фармакокинетику препарата не влияли ни возраст, ни пол пациентов.

Печеночная дисфункция. У небольшого числа пациентов (n = 23), в которых по данным биохимического анализа крови были легкие и умеренные нарушения функции печени (уровни АЛТ, АСТ в ≥1,5 раза выше верхней границы нормы (ВМН), вместе с ростом уровня щелочной фосфатазы ≥2,5 раза выше верхней границы нормы), общий клиренс снижался в среднем на 27% (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Задержка жидкости в организме. Клиренс доцетаксела не менялся у больных с легкой или умеренной задержкой жидкости в организме данных о клиренс доцетаксела у больных с тяжелой задержкой жидкости в организме нет.

Комбинированная терапия. При применении в комбинации с другими препаратами доцетаксел не влиял на клиренс доксорубицина и уровень доксорубицина (и его метаболитов) в плазме крови. Фармакокинетика доцетаксела, доксорубицина и циклофосфамида не менялась при их одновременном применении.

Клиническое исследование I фазы, в котором оценивалось влияние капецитабина на фармакокинетику доцетаксела и напротив, не обнаружил ни влияния капецитабина на фармакокинетику доцетаксела (C max и AUC), ни влияния доцетаксела на фармакокинетику соответствующего метаболита капецитабина - 5"-DFUR (5"-дезокси- 5-фторуридин).

Клиренс доцетаксела, что применялся в комбинации с цисплатином, был подобен таковому при монотерапии доцетакселом. Фармакокинетический профиль цисплатина, введенного сразу после инфузии доцетаксела, подобен таковому при монотерапии цисплатином.

Комбинированное применение доцетаксела, цисплатина и 5-фторурацила у 12 пациентов с солидными опухолями не меняло фармакокинетику ни одного из этих лекарственных препаратов.

Влияние преднизона на фармакокинетику доцетаксела после стандартной премедикации дексаметазоном изучался в 42 пациентов. Не наблюдалось влияния преднизона на фармакокинетику доцетаксела.

Показания

Рак молочной железы. Таксотер ® в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом предназначен для адъювантной терапии больных с:

• операбельным раком молочной железы с поражением лимфоузлов
• операбельным раком молочной железы без поражения лимфоузлов.

Больным с операбельным раком молочной железы без поражения лимфоузлов адъювантной терапии нужно проводить, если пациенты подлежат химиотерапии в соответствии с принятыми международными критериями для первичной терапии ранних стадий рака молочной железы.

Таксотер ® в комбинации с доксорубицином предназначен для лечения больных с местно или метастатическим раком молочной железы, ранее не получавших цитотоксическую терапию по поводу этого заболевания.

Таксотер ® в качестве монотерапии предназначен для лечения больных с местно или метастатическим раком молочной железы после неэффективной цитотоксической терапии, которая включала антрациклин или алкилувальний препарат.

Таксотер ® в комбинации с трастузумабом предназначен для лечения больных с метастатическим раком молочной железы с повышенной экспрессией НЕR-2 опухолевыми клетками, ранее не получавших химиотерапию по поводу метастазов.

Таксотер ® в комбинации с капецитабином предназначен для лечения больных с местно или метастатическим раком молочной железы после неэффективной терапии, которая включала антрациклин.

Немелкоклеточным раком легких. Таксотер ® предназначен для лечения больных с местно или метастатическим немелкоклеточным раком легких после неэффективной химиотерапии.

Таксотер ® в комбинации с цисплатином предназначен для лечения больных с неоперабельным, местно или метастатическим немелкоклеточным раком легких, если предыдущая химиотерапия по поводу этого состояния не проводилась.

Рак предстательной железы Таксотер ® в комбинации с преднизоном или преднизолоном предназначен для лечения больных с гормонорефрактерного метастатическим раком предстательной железы.

Аденокарцинома желудка. Таксотер ® в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом предназначен для лечения больных с метастатической аденокарциномой желудка, в том числе аденокарциномой гастроэзофагеального отдела, которые предварительно не получали химиотерапию по поводу метастазов.

Рак головы и шеи. Таксотер ® в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом предназначен для индукционной терапии больных местно сквамозноклитинну карциному головы и шеи.

Противопоказания

Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ. Выходной уровень нейтрофилов <1500 клеток / мм 3 . Тяжелые нарушения функции печени (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Следует учитывать также противопоказания для применения других лекарственных препаратов, которые назначают в комбинации с доцетакселом.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Исследования in vitro показали, что метаболизм доцетаксела может изменяться при одновременном применении препаратов, которые вызывают индукцию цитохрома P450-3A, ингибируют его или метаболизируются под его действием (а следовательно могут обусловливать его конкурентное ингибирование), таких как циклоспорин, терфенадин, кетоконазол, эритромицин и тролеандомицин. В связи с этим следует с осторожностью прибегать к одновременному приему этих лекарственных средств, учитывая риск клинически значимого взаимодействия.

В случае комбинированного применения с ингибиторами CYP3A4 может увеличиваться частота побочных реакций доцетаксела вследствие снижения его метаболизма. Если невозможно избежать одновременного применения доцетаксела с мощными ингибиторами CYP3A4 (например кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, индинавиром, нефазодоном, нелфинавиром, ритонавиром, саквинавиром, телитромицином и вориконазолом), рекомендуется осуществлять тщательный клинический надзор и коррекцию дозы доцетаксела при лечении мощными ингибиторами CYP 3A4 (см. раздел «Особенности применения»). В Фармакокинетические исследования с участием 7 пациентов было продемонстрировано, что одновременное применение доцетаксела с мощным ингибитором CYP3A4 кетоконазолом приводит к существенному снижению клиренса доцетаксела на 49%.

Фармакокинетика доцетаксела на фоне применения преднизона изучалась у пациентов с метастатическим раком предстательной железы. Доцетаксел метаболизируется ферментом CYP3A4, а преднизон является известным индуктором фермента CYP3A4. Не наблюдалось статистически значимого влияния преднизона на фармакокинетику доцетаксела.

Доцетаксел в значительной степени связывается с белками плазмы крови (> 95%). Хотя возможны взаимодействия этого препарата при одновременном приеме с другими лекарственными средствами формально не исследовали in vivo , по данным исследований in vitro препараты, которые также имеют высокий уровень связывания с белками плазмы (такие как эритромицин, дифенгидрамин, пропранолол, пропафенон, фенитоин, салицилаты, сульфаметоксазол и натрия вальпроат), не ухудшали связывания доцетаксела с белками плазмы. Кроме того, не ухудшает связывание доцетаксела с белками плазмы и дексаметазон. Доцетаксел не влияет на связывание с белками плазмы дигитоксину.

Фармакокинетика доцетаксела, доксорубицина и циклофосфамида не менялась при одновременном назначении этих препаратов. Существуют ограниченные данные, полученные по результатам одного неконтролируемого исследования, позволяющие предположить наличие взаимодействия между доцетакселом и карбоплатином. При применении комбинации этих препаратов клиренс карбоплатина почти на 50% превышал уровне этого показателя, были определены на фоне монотерапии карбоплатином в ранее проведенных исследованиях.

Особенности применения

У пациентов с раком молочной железы или немелкоклеточным раком легких при отсутствии противопоказаний премедикация ГКС для перорального применения, такими как дексаметазон 16 мг в сутки (например 8 мг дважды в день) в течение 3 дней, начиная за 1 день до назначения доцетаксела, может уменьшить частоту развития и выраженность задержки жидкости в организме и реакций гиперчувствительности. У пациентов с раком простаты премедикация проводится пероральным препаратом дексаметазона в дозе 8 мг в 12:00, 3:00 и 1:00 до начала инфузии доцетаксела.

Гематологические изменения при применении препарата. Частая побочная реакция при лечении доцетакселом - нейтропения. Низкие уровни нейтрофилов наблюдались в среднем на 7-й день лечения, но время достижения пика нейтропении мог быть короче у пациентов, ранее неоднократно получали курсы противоопухолевой терапии. У всех пациентов, принимающих доцетаксел, необходимо проводить тщательный мониторинг картины периферической крови. Доцетаксел можно вводить повторно в составе нового цикла химиотерапии только после того, как количество нейтрофилов после завершения предыдущего цикла восстановится до ≥1500 клеток / мл 3 .

Если на фоне лечения доцетакселом развивается тяжелая нейтропения (<500 клеток / мл 3 в течение 7 дней или дольше), рекомендуется уменьшить дозу препарата в следующем цикле химиотерапии или применить соответствующее симптоматическое лечение.

У пациентов, получавших комбинированную терапию доцетакселом, цисплатином и 5-фторурацилом (TCF), фебрильная нейтропения и нейтропенической инфекции развивались реже, если применялся Г-КСФ. Пациенты, которые лечатся TCF, для снижения риска осложненных нейтропении (фебрильной нейтропении, длительной нейтропении или нейтропении инфекций) должны получать профилактически Г-КСФ. Пациенты, которые лечатся TCF, должны находиться под пристальным наблюдением (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

У пациентов, получавших лечение доцетакселом в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом (TAC), фебрильная нейтропения и / или нейтропеническая инфекция возникали реже, если больные проходили первичную профилактику с помощью Г-КСФ. Для пациентов, которые получают адъювантной терапии TAC по поводу рака молочной железы, целесообразно рассмотреть возможность первичной профилактики Г-КСФ с целью снижения риска осложненной нейтропении (фебрильной нейтропении, пролонгированного нейтропении или нейтропенической инфекции). Пациенты, получающие лечение по схеме TAC, должны находиться под тщательным наблюдением (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

Реакции гиперчувствительности. Необходимо тщательно контролировать состояние пациентов о возможных реакций гиперчувствительности, особенно во время первой и второй инфузии. Реакции гиперчувствительности могут развиваться уже в первые минуты после начала инфузии доцетаксела, поэтому следует иметь в наличии все необходимые средства для лечения артериальной гипотензии и бронхоспазма. Реакция гиперчувствительности с незначительными симптомами, такими как покраснение или локализованные кожные реакции, не требует прерывания терапии. Однако тяжелые реакции, такие как выраженная артериальная гипотензия, бронхоспазм или генерализованная сыпь / эритема или в очень редких случаях анафилактический шок с летальным исходом, требуют немедленного прекращения введения доцетаксела и проведения соответствующей терапии. Пациентам, перенесшим тяжелую реакцию гиперчувствительности, повторное применение доцетаксела не показано.

Со стороны кожи. Наблюдались случаи развития локализованной эритемы кожи конечностей (на ладонях и подошвах стоп), сопровождавшаяся отеком и последующей десквамацией эпителия. Сообщалось также о случаях тяжелых симптомов, например распространенных кожных высыпаний с последующей десквамацией эпителия, которые обусловливали необходимость прерывания лечения доцетакселом или полной отмены препарата.

Задержка жидкости в организме. Необходимо тщательно контролировать состояние пациентов, у которых наблюдается значительная задержка жидкости в организме, например, в виде плеврального, перикардиального выпота и асцита.

Респираторные расстройства. Сообщалось о случаях острого респираторного дистресс-синдрома, интерстициальной пневмонии / пневмонита, интерстициального заболевания легких, фиброза легких и дыхательной недостаточности, которые могут быть летальными. У пациентов, получавших сопутствующую лучевую терапию, наблюдались случаи лучевого пневмонита.

При возникновении новых легочных симптомов или усилении уже существующих необходимо обеспечить тщательное наблюдение за пациентом, безотлагательное обследование и необходимое лечение. До установления диагноза терапию доцетакселом рекомендуется прекратить. Раннее применение средств поддерживающей терапии может помочь улучшить состояние пациента. Следует тщательно оценить пользу от возобновления терапии доцетакселом.

Пациенты с нарушением функции печени. Пациенты, у которых на фоне монотерапии доцетакселом 100 мг / м 2 определяются повышенные уровни трансаминаз (АЛТ и / или АСТ) более чем в 1,5 раза по сравнению с ВГН и щелочной фосфатазы более чем в 2,5 раза по сравнению с ВГН, имеют более высокий риск развития тяжелых побочных реакций, таких как летальный исход в результате токсического действия препарата, в том числе в результате сепсиса и желудочно-кишечного кровотечения, а также фебрильная нейтропения, инфекции, тромбоцитопения, стоматит и астения. В связи с этим рекомендуемая доза доцетаксела для пациентов с повышенными уровнями печеночных ферментов составляет 75 мг / м 2 ; уровень печеночных ферментов необходимо определять перед началом лечения и перед каждым новым циклом химиотерапии.

Для пациентов, у которых наблюдается повышение сывороточного уровня билирубина (>

В опорном клиническом исследовании доцетаксела в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом у больных с аденокарциномой желудка одними из критериев исключения пациентов были повышены уровни АЛТ и / или АСТ более чем в 1,5 раза по сравнению с ВГН, щелочной фосфатазы - более чем в 2, 5 раза по сравнению с ВГН, билирубина - более ВМН; соответственно, для таких пациентов уменьшение дозы доцетаксела не может быть рекомендовано. Препарат вообще не следует применять этой категории больных, если нет необходимости. Данных о применении доцетаксела в комбинированной терапии при других показаниях больным с нарушением функции печени.

Пациенты с нарушением функции почек. Данных о лечении доцетакселом пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек нет.

Нейротоксичность. Возникновение серьезных периферических нейротоксических явлений требует уменьшения дозы препарата (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Кардиотоксичность. У пациентов, принимавших доцетаксел в комбинации с трастузумабом, особенно если в предыдущем курсе химиотерапии применялись антрациклины (доксорубицин или эпирубицин), наблюдались случаи развития сердечной недостаточности. Такая сердечная недостаточность могла быть умеренной или тяжелой и ассоциировалась с высоким риском смерти. Если есть необходимость применять доцетаксел в комбинации с трастузумабом, следует до начала терапии оценить состояние сердечно-сосудистой системы пациента. Во время лечения этими препаратами необходимо регулярно контролировать функцию сердца (например каждые 3 месяца), что поможет выявить пациентов, у которых может развиться кардиальная дисфункция. Более подробная информация содержится в «Общей характеристике лекарственного средства» трастузумаба.

Со стороны органов зрения. У пациентов, получавших доцетаксел, наблюдались случаи кистоподибного отека макулы (КНМ). Пациентам с нарушениями зрения необходимо сделать безотлагательное и полное офтальмологическое обследование. В случае диагностирования КНМ необходимо отменить доцетаксел и начать соответствующее лечение (см. Раздел «Побочные реакции»).

Оговорки. В течение всего периода лечения (как для мужчин, так и для женщин) и в течение по крайней мере 6 месяцев после его прекращения (только для мужчин) нужно применять методы контрацепции (см. Раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Следует избегать одновременного применения доцетаксела с мощными ингибиторами CYP3A4 (например кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, индинавиром, нефазодоном, нелфинавиром, ритонавиром, саквинавиром, телитромицином и вориконазолом) (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Дополнительные предостережения относительно применения доцетаксела для адъювантной терапии рака молочной железы.

Осложнена нейтропения. Для пациентов, у которых развивается осложненная нейтропения (длительная нейтропения, фебрильная нейтропения или инфекции), следует рассмотреть целесообразность применения Г-КСФ и снижение дозы доцетаксела.

Со стороны желудочно-кишечного тракта. Такие симптомы, как боль в животе, чувствительность и болезненность живота при пальпации, лихорадка, диарея (на фоне нейтропении или без нее), могут быть проявлениями серьезной гастроинтестинальной токсичности и требуют немедленного обследования и лечения.

Застойная сердечная недостаточность (ЗСН). Следует наблюдать за состоянием пациентов для выявления возможных симптомов застойной сердечной недостаточности во время лечения и в ходе дальнейшего наблюдения. Было показано, что у пациентов, получающих терапию по схеме TAC по поводу рака молочной железы с метастазами в лимфатические узлы, в течение первого года после лечения повышается риск развития ЗСН (см. Разделы «Побочные реакции» и «Фармакодинамическое свойства»).

Лейкоз. Риск отсроченной манифестации миелодисплазии или развития острого миелолейкоза у пациентов, лечившихся комбинацией доцетаксела, доксорубицина и циклофосфамида (TAC), обусловливает необходимость контроля основных гематологических показателей в ходе дальнейшего наблюдения.

Пациенты с метастазами в ≥4 лимфатические узлы. Поскольку преимущества, которые наблюдались у пациентов с метастазами в 4 и более лимфоузлов не были статистически значимыми для безрецидивной выживаемости (БРВ) и общей выживаемости (ОВ), в конечном анализе не было в полной мере продемонстрировано положительное соотношение польза / риск схемы терапии TAC в таких пациентов (см. раздел «Фармакодинамическое свойства»).

Пациенты пожилого возраста.

Анализ данных по безопасности у пациентов в возрасте от 60 лет, получавших комбинацию доцетаксел + капецитабин, показал увеличение случаев побочных явлений степени выраженности 3-4, связанных с лечением, серьезных побочных явлений, связанных с лечением, и ранней отмены препарата через побочные явления по сравнению с пациентами в возрасте до 60 лет.

Данные о применении доцетаксела в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом лицам в возрасте от 70 лет отсутствуют.

С 333 пациентов, получавших доцетаксел каждые три недели в исследовании рака предстательной железы, 209 пациентов были в возрасте от 65 лет, а 68 пациентов были старше 75 лет. Среди пациентов, получавших доцетаксел каждые три недели, связанные с лечением изменения в ногтях у пациентов в возрасте от 65 лет регистрировали на ≥ 10% чаще, чем у более молодых пациентов. Обусловленные лечением случаи повышения температуры тела, диареи, отсутствии аппетита и периферических отеков возникали у пациентов в возрасте от 75 лет на ≥ 10% чаще, чем у пациентов в возрасте до 65 лет.

Среди 300 пациентов (221 пациент в части исследования в рамках ИИИ фазы и 79 пациентов в части исследования в рамках II фазы клинического изучения препарата), которые получали доцетаксел в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом в исследовании по изучению рака желудка, 74 пациента были в возрасте 65 лет, а 4 пациента - в возрасте от 75 лет. Частота возникновения серьезных побочных эффектов у пациентов старшего возраста была выше, чем у младших. У пациентов в возрасте от 65 лет на ≥ 10% чаще, чем у более молодых пациентов, возникали такие побочные эффекты (всех степеней выраженности): вялость, стоматит, нейтропеническая инфекция.

При применении комбинации TCF следует обеспечить тщательное наблюдение за пациентами пожилого возраста.

Предостережение относительно вспомогательных веществ. Это лекарственное средство содержит этиловый спирт, количество которого составляет 50% общего объема концентрата, то есть до 0,395 г (0,5 мл) в один флакон по количеству спирта это эквивалентно 10 мл пива или 4 мл вина.

Препарат вреден для пациентов, страдающих алкоголизмом.

Следует принимать во внимание содержание спирта в препарате в случае назначения его беременным женщинам или кормящим грудью, а также детям и пациентам из групп высокого риска, например пациентам с заболеваниями печени или эпилепсией.

Количество спирта, содержащегося в этом лекарственном средстве, может сказываться на эффектах других лекарственных средств.

Инструкции по применению и обращению с препаратом (особые меры предосторожности при удалении неиспользованных лекарственных средств или их отходов). Таксотер ® относится к антинеопластических препаратов, как и любой другой потенциально токсичен средство, требует соблюдения мер безопасности при обращении с ним и приготовлении растворов с препаратом Таксотер ® . При работе с препаратом рекомендуется использование защитных перчаток.

Если концентрат препарата Таксотер ® или его раствор для инфузий попал на кожу, нужно немедленно и тщательно смыть его водой с мылом. Если концентрат препарата Таксотер ® или его раствор для инфузий попал на слизистые оболочки, нужно немедленно и тщательно смыть его водой.

Приготовление раствора для внутривенного введения. Не используйте другие препараты доцетаксела, содержащие 2 флакона (концентрат и растворитель), с этим препаратом (Таксотер ® 20 мг / мл концентрата для приготовления раствора для инфузий, содержащий только 1 флакон).

Таксотер ® 20 мг / мл концентрата для приготовления раствора для инфузий, не требует предварительного растворения и готов для добавления в раствор для инфузий.

Каждый флакон предназначен для одного использования и должен быть использован немедленно после открытия. Если препарат не применяется немедленно, за продолжительность и условия его хранения соответствует пользователь.

Для того, чтобы получить необходимую для пациента дозу, может потребоваться несколько флаконов препарата Таксотер ® , концентрата для приготовления раствора для инфузий. Соблюдая правила асептики, наберите необходимое количество препарата Таксотер ® , концентрата для приготовления раствора для инфузий, используя калиброванный шприц с иглой размера 21G.

Во флаконе с препаратом Таксотер ® 20 мг / мл концентрация доцетаксела составляет 20 мг / мл. Необходимое количество препарата Таксотер ® , концентрата для приготовления раствора для инфузий, следует ввести в пакет объемом 250 мл или флакон для инфузий, содержащий 5% раствор глюкозы или 0,9% раствор (9 мг / мл) натрия хлорида др " инъекций.

Если пациенту требуется доза доцетаксела, больше 190 мг, следует использовать больший объем раствора для инфузий, чтобы не превышать концентрацию доцетаксела 0,74 мг / мл.

Встряхните пакет или флакон с раствором для инъекций, чтобы их содержание перемешался с введенным концентратом.

Приготовленный раствор для инфузий следует использовать в течение 6:00 при температуре ниже 25 ° C (в том числе с учетом часа самой инфузии). С микробиологической точки зрения в таком виде лекарственный препарат должен быть использован немедленно. Если препарат не применяется немедленно, за продолжительность и условия его хранения соответствует пользователь.

Перед применением раствор для инфузии препарата Таксотер ® , как и все препараты, предназначенные для парентерального введения, следует внимательно осмотреть; растворы, содержащие осадок, использовать нельзя.

Неиспользованный препарат или расходные материалы подлежат уничтожению в установленном местными нормами порядке.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Данных о применении доцетаксела беременным женщинам нет. В экспериментах на животных доцетаксел проявлял эмбриотоксический и фетотоксического влияние; кроме того, у крыс применение препарата привело к снижению фертильности. Как и другие цитотоксические лекарственные препараты, доцетаксел в случае применения беременным женщинам может нанести вредного влияния на плод. В связи с этим доцетаксел нельзя назначать во время беременности, за исключением случаев, когда для этого существует насущная необходимость. Женщинам репродуктивного возраста, принимающих доцетаксел, следует рекомендовать избегать беременности и немедленно сообщить врачу в случае наступления беременности.

В течение всего периода лечения следует пользоваться эффективными методами контрацепции.

В ходе доклинических исследований доцетаксел проявлял генотоксическое действие и мог влиять на фертильность опытных животных-самцов. Таким образом, мужчинам, принимающих доцетаксел, рекомендуется применять надлежащие средства контрацепции во время лечения и в течение 6 месяцев после его прекращения. Им следует обратиться за консультацией по консервирования спермы перед началом лечения.

Доцетаксел является липофильным субстанцией, но неизвестно, проникает он в грудное молоко. Итак, учитывая риск развития побочных эффектов у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, в течение курса лечения доцетакселом следует прекратить кормление грудью.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследование влияния доцетаксела на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами не проводились.

Способ применения и дозы.

Применение доцетаксела должно ограничиваться отделениями, специализирующихся на цитотоксической химиотерапии. Доцетаксел следует применять исключительно под наблюдением терапевта, компетентного в проведении противораковой химиотерапии.

Рекомендуемые дозы. При лечении рака молочной железы, немелкоклеточного рака легких, рака желудка и рака головы и шеи можно применять (если не противопоказана) премедикацию ГКС для перорального применения, такими как дексаметазон 16 мг в сутки (например 8 мг дважды в день) в течение 3 дней первую дозу принимают за 1 день до первого введения доцетаксела (см. раздел «Особенности применения»). Для уменьшения риска гематологических проявлений токсичности доцетаксела можно профилактически применять гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ).

При лечении рака простаты рекомендованный режим премедикации пероральным дексаметазоном, учитывая одновременное применение преднизона или преднизолона, должен включать прием 8 мг за 12:00, по 3:00 и с 1:00 до начала первой инфузии доцетаксела (см. Раздел «Особенности применения»).

Доцетаксел вводится инфузионно в течение одного часа каждые 3 недели.

Рак молочной железы. Для адъювантной терапии операбельного рака молочной железы с поражением лимфатических узлов и без него рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг / м 2 , которую вводят через 1:00 после применения доксорубицина (50 мг / м 2) и циклофосфамида (500 мг / м 2) каждые 3 недели, всего 6 циклов (см. также подраздел «Коррекция дозы при лечении»).

Для лечения пациенток с местно или метастатическим раком молочной железы рекомендуемая доза доцетаксела для монотерапии составляет 100 мг / м 2 . Как терапию первой линии доцетаксел 75 мг / м 2 применяют в комбинации с доксорубицином (50 мг / м 2).

В сочетании с трастузумабом (вводимого еженедельно) доцетаксел применяют в рекомендованной дозе 100 мг / м 2 каждые 3 недели. В опорном клиническом исследовании доцетаксела первую инфузию препарата проводили на следующий день после введения первой дозы трастузумаба. В дальнейшем дозы доцетаксела предназначались немедленно после завершения инфузий трастузумаба, если только введен трастузумаб хорошо переносился больным. Особенности дозирования и способа назначения трастузумаба изложенные в «Общей характеристике лекарственного средства» трастузумаба.

В комбинации с капецитабином доцетаксел применяют в рекомендованной дозе 75 мг / м 2 каждые 3 недели; капецитабин при этом вводят в дозе 1250 мг / м 2 раза в день (не позднее чем через 30 мин после еды) в течение 2 недель с последующей 1-недельным перерывом. Особенности расчета дозы капецитабина соответствии с площадью поверхности тела изложенные в «Общей характеристике лекарственного средства» капецитабина.

Немелкоклеточным раком легких. При лечении пациентов с немелкоклеточным раком легких, которые ранее не получали химиотерапию, рекомендуется применение доцетаксела в дозе 75 мг / м 2 , сразу после чего вводят цисплатин 75 мг / м 2 в течение 30-60 мин. Для лечения пациентов, для которых ранее химиотерапия препаратами на основе платины оказалась неуспешной, рекомендуется монотерапии доцетакселом в дозе 75 мг / м 2 .

Аденокарцинома желудка. Рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг / м 2 , которую вводят инфузионно в течение 1:00, сразу после чего назначают цисплатин 75 мг / м 2 инфузии в течение 1-3 часов (оба препарата применяют только в 1-й день цикла) немедленно после окончания введения цисплатина начинают инфузию 5-фторурацила (750 мг / м 2 / сут), что продолжается непрерывно 5 суток. Этот цикл повторяется каждые 3 недели. При этом пациенты должны получать премедикацию антиэметическими препаратами и соответствующую гидратацию (получать достаточно жидкости) на фоне введения цисплатина. Для уменьшения риска гематологических проявлений токсичности химиотерапии нужно профилактически применять Г-КСФ (см. Также подраздел «Коррекция дозы при лечении»).

Рак головы и шеи. Пациенты должны получать премедикацию антиэметическими препаратами и соответствующую гидратацию (до и после введения цисплатина). Для уменьшения риска гематологических проявлений токсичности химиотерапии можно профилактически применять Г-КСФ. Все пациенты, принимавшие участие в клинических исследованиях TAX 323 и TAX 324 в составе групп, которым назначали доцетаксел, получали антибиотики с целью профилактики.

• Индукционная химиотерапия, после которой назначают лучевую терапию (по данным исследования TAX 323). Для индукционной химиотерапии неоперабельной местно сквамозноклитиннои карциномы головы и шеи (СККГШ) рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг / м 2 , что вводится инфузионно в течение 1:00, сразу после чего в 1-й день цикла назначают цисплатин 75 мг / м 2 инфузии в течение 1 3:00; немедленно после окончания введения цисплатина начинают инфузию 5-фторурацила (750 мг / м 2 / сут), которая продолжается непрерывно 5 суток. В таком режиме эти препараты назначают каждые 3 недели в течение 4 циклов. После химиотерапии пациенты должны получать лучевую терапию.
• Индукционная химиотерапия, после которой назначают химиорадиотерапии (согласно данным исследования TAX 324). Для индукционной химиотерапии местно СККГШ (технически нерезектабельных, с низкой вероятностью проведения хирургического лечения или необходимостью применения органосохраняющего подхода) рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг / м 2 , которую вводят инфузионно в течение 1:00, сразу после чего в 1-й день цикла назначают цисплатин 100 мг / м 2 инфузии в течение 0,5-3 часов; немедленно после окончания введения цисплатина начинают инфузию 5-фторурацила (1000 мг / м 2 / сут), которая продолжается непрерывно 4 суток. В таком режиме эти препараты назначают каждые 3 недели в течение 5 циклов. После химиотерапии пациенты должны получать химиорадиотерапии.

Коррекция дозы во время лечения.

Общие принципы. Доцетаксел следует применять при условии, что количество нейтрофилов составляет ≥1500 клеток / мм 3 . Если на фоне терапии доцетакселом или развивается фебрильная нейтропения, или количество нейтрофилов составляет <500 клеток / мм 3 в течение более одной недели, или возникают острые тяжелые или постепенно нарастают кумулятивные реакции со стороны кожи, либо значительно выраженная периферическая нейропатия, дозу доцетаксела следует уменьшить с 100 до 75 мг / м 2 и / или с 75 до 60 мг / м 2 . Если подобные реакции наблюдаются и на фоне приема дозы 60 мг / м 2 , препарат следует отменить.

Адъювантной терапии рака молочной железы. Для пациентов, которые получают адъювантной терапии доцетакселом, доксорубицином и циклофосфамидом (схема TAC), следует взвесить целесообразность первичной профилактики с помощью Г-КСФ. Пациентам, у которых развивается фебрильная нейтропения и / или нейтропеническая инфекция, следует уменьшить дозу доцетаксела до 60 мг / м 2 в последующих циклах лечения (см. Разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»). Пациентам, у которых развился стоматит 3 или 4 степени выраженности, необходимо уменьшить дозу доцетаксела до 60 мг / м.

В комбинации с цисплатином. Для пациентов, у которых во время предыдущего курса на фоне приема доцетаксела в дозе 75 мг / м 2 в комбинации с цисплатином пик снижения уровня лейкоцитов был <25000 клеток / мм 3 , для пациентов, у которых на фоне приема доцетаксела развилась фебрильная нейтропения, а также для пациентов, у которых возникли серьезные негематологические проявления токсичности препарата, следует в следующих курсах уменьшить дозу доцетаксела до 65 мг / м 2 . Особенности коррекции дозы цисплатина изложенные в «Общей характеристике лекарственного средства» цисплатина.

В комбинации с капецитабином. Особенности коррекции дозы капецитабина изложенные в «Общей характеристике лекарственного средства» капецитабина.

• Пациентам, у которых впервые возникли проявления токсичности II степени, хранящихся и в то время, когда должна проводиться последующее введение доцетаксела / капецитабина, лечение следует прервать, пока проявления токсичности не снизятся до 0-I степени, а затем восстановить с применением 100% начальной дозы препаратов.
• Пациентам, у которых в любое время в ходе цикла лечения вдруг возникли проявления токсичности II степени или впервые возникли проявления токсичности III степени, лечение следует прервать, пока проявления токсичности не снизятся до 0-I степени, а затем восстановить, применяя доцетаксел в дозе 55 мг / м 2 .
• В случае последующего появления токсических явлений или если возникли проявления токсичности IV степени, лечение доцетакселом следует отменить.

Особенности коррекции дозы трастузумаба изложенные в «Общей характеристике лекарственного средства» трастузумаба.

В комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом. В случае, если у пациента развивается эпизод фебрильной нейтропении, длительной нейтропении или инфекции на фоне нейтропении, несмотря на прием Г-КСФ, дозу доцетаксела следует уменьшить с 75 до 60 мг / м 2 . Если и в дальнейшем развиваются эпизоды осложненной нейтропении, дозу снижают с 60 до 45 мг / м 2 . В случае если у пациента развивается эпизод тромбоцитопении IV степени тяжести, дозу доцетаксела следует уменьшить с 75 до 60 мг / м 2 . Нельзя повторять курс терапии в следующих циклах, пока содержание нейтрофилов в крови не вернется к уровню> 1500 клеток / мм 3 , тромбоцитов - до уровня> 100000 клеток / мм 3 . Если проявления токсичности сохраняются и после этих мероприятий, необходимо отменить терапию доцетакселом (см. Раздел «Особенности применения»).

проявления токсичности	коррекция доз
Диарея III степени тяжести
Диарея IV степени тяжести	Первый эпизод: снизить дозы доцетаксела и 5-фторурацила на 20%. Второй эпизод: отменить терапию.
Стоматит или другие воспалительные процессы слизистых оболочек III степени тяжести	Первый эпизод: снизить дозу 5-фторурацила на 20%. Второй эпизод: отменить 5-фторурацил на все последующие циклы лечения. Третий эпизод: снизить дозу доцетаксела на 20%.
Стоматит или другие воспалительные процессы слизистых оболочек IV степени тяжести	Первый эпизод: отменить 5-фторурацил на все последующие циклы лечения. Второй эпизод: снизить дозу доцетаксела на 20%.

Особенности коррекции доз цисплатина и 5-фторурацила изложенные в соответствующих «Общих характеристиках лекарственного средства».

В опорном клиническом исследовании доцетаксела пациентам, у которых на фоне терапии СККГШ развивалась осложнена нейтропения (в том числе длительная нейтропения, фебрильная нейтропения или инфекционные заболевания), было рекомендовано применять профилактически Г-КСФ (например, с 6 по пятнадцатый день цикла) во всех последующих циклах химиотерапии.

Особые группы пациентов.

Пациенты с нарушением функции печени. Согласно данным исследования фармакокинетики доцетаксела в условиях монотерапии препаратом в дозе 100 мг / м 2 , для пациентов с повышенным уровнем трансаминаз (АЛТ и / или АСТ) более чем в 1,5 раза по сравнению с верхней границей нормы (ВПН), а также щелочной фосфатазы - более чем в 2,5 раза по сравнению с ВГН, рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг / м 2 . Для пациентов, у которых наблюдается повышение сывороточного уровня билирубина (> ВМН) и / или АЛТ и АСТ более чем в 3,5 раза по сравнению с ВГН, что сопровождается повышением уровня щелочной фосфатазы более чем в 6 раз по сравнению с ВГН, уменьшение дозы не рекомендуется, но доцетаксел вообще не следует применять, если нет необходимости.

В базовом клиническом исследовании доцетаксела в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом у больных с аденокарциномой желудка среди критериев исключения из исследования были повышены уровни АЛТ и / или АСТ более чем в 1,5 раза по сравнению с ВГН, щелочной фосфатазы - более чем в 2, 5 раза по сравнению с ВГН, билирубина - более ВМН; соответственно, для таких пациентов уменьшение дозы доцетаксела не может быть рекомендовано. Препарат вообще не следует применять этой категории больных, если нет необходимости.

Данных о применении доцетаксела в комбинированной терапии при других показаниях больным с нарушением функции печени.

Пациенты пожилого возраста. Согласно данным популяционного фармакокинетического анализа, особых указаний по применению препарата у пациентов пожилого возраста нет.

При комбинированном применении доцетаксела с капецитабином пациентам в возрасте от 60 лет рекомендуется уменьшить начальную дозу капецитабина до 75% (см. «Общую характеристику лекарственного средства» капецитабина).

Результаты исследований по эффективности и безопасности применения Таксотера ® у детей не получены.

Безопасность и эффективность препарата Таксотер ® для лечения карциномы носоглотки у детей в возрасте от 1 месяца до 18 лет пока не установлены.

Нет значащих доказательных данных о применении препарата Таксотер ® детям для лечения рака молочной железы, немелкоклеточного рака легких, рака предстательной железы, карциномы желудка, а также рака головы и шеи, за исключением низкодифференцированные карциномы носоглотки II и III типов.

Передозировка

Существует несколько сообщений о случаях передозировки препарата. Специфический антидот доцетаксела до сих пор неизвестен. В случае передозировки необходимо госпитализировать пациента в специализированное отделение и проводить тщательный мониторинг жизненных функций. При передозировке следует ожидать усиления побочных эффектов препарата. В первую очередь, предполагается развитие таких расстройств, как угнетение функции костного мозга, периферические нейротоксические нарушения и воспаление слизистых оболочек. После установления факта передозировки нужно как можно быстрее ввести пациенту терапевтические дозы Г-КСФ. Если есть необходимость, принимают другие необходимые симптоматических мероприятий.

Побочные реакции

Сводные данные профиля безопасности препарата для всех показаний. Данные о побочных реакциях, которые были расценены как вероятно связанные с применением доцетаксела, были получены из исследований с участием таких пациентов:

• 1312 и 121 пациент, которые получали доцетаксел в форме монотерапии в дозе 100 мг / м и 75 мг / м соответственно;
• 258 пациентов, получавших доцетаксел в комбинации с доксорубицином;
• 406 пациентов, получавших доцетаксел в комбинации с цисплатином;
• 92 пациенты, которые получали доцетаксел в сочетании с трастузумабом;
• 255 пациентов, получавших доцетаксел в комбинации с капецитабином;
• 332 пациентов, получавших доцетаксел в комбинации с преднизоном или преднизолоном (приведены клинически значимые побочные реакции, связанные с лечением)
• 1276 пациентов (744 и 532 пациентов в исследованиях TAX 316 и GEICAM 9805 соответственно), которые получали доцетаксел в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом (приведены клинически значимые побочные реакции, связанные с лечением)
• 300 пациентов с аденокарциномой желудка (221 пациент с части исследования в рамках III фазы и 79 пациентов с части исследования в рамках II фазы клинического изучения препарата), которые получали доцетаксел в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом (приведены клинически значимые побочные реакции, эт " связанные с лечением)
• 174 и 251 пациент с раком головы и шеи, получавших доцетаксел в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом (приведены клинически значимые побочные реакции, связанные с лечением).

Эти реакции были описаны с использованием общих критериев токсичности Национального онкологического института Канады (степень выраженности 3 = G3, степень выраженности 3-4 = G3 / 4, степень выраженности 4 = G4), символов кодировки для словаря терминов побочных реакций (COSTART) и сроков Медицинского словаря нормативно-правовой деятельности (MedDRA).

Частота развития побочных эффектов определялась следующим образом: очень часто (> 1/10), часто (> 1/100 и <1/10), нечасто (> 1/1000 и <1/100), редко (> 1/10 000 и <1/1000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (нельзя оценить по доступным данным).

В составе каждой группы побочные эффекты представлены в порядке убывания серьезности.

Наиболее частые побочные реакции, возникающие на фоне монотерапии доцетакселом нейтропения (имеет обратимый и некумулятивные характер; в среднем пик снижения количества нейтрофилов в крови наблюдается на седьмом сутки, средняя продолжительность тяжелой нейтропении (<500 клеток / мм 3) в среднем составляет 7 дней), анемия, алопеция, тошнота, рвота, стоматит, диарея, астения. Выраженность побочных явлений, обусловленных применением доцетаксела, может расти при комбинировании препарата с другими средствами для химиотерапии.

При применении комбинации доцетаксела с трастузумабом побочные эффекты (любой степени) наблюдались в ≥10% пациентов. По сравнению с монотерапией доцетакселом, такая комбинация увеличивала частоту серьезных побочных эффектов (40 против 31%) и частоту побочных эффектов IV степени (34 против 23%).

Наиболее часто (≥5%) побочные эффекты комбинации доцетаксела с капецитабином, наблюдавшиеся в клиническом исследовании III фазы у пациенток с раком молочной железы, для которых предыдущая терапия антрациклинами оказалась неэффективной, представленные в «Общей характеристике лекарственного средства» капецитабина.

При применении доцетаксела чаще наблюдались нижеприведенные побочные реакции.

Со стороны иммунной системы. Реакции гиперчувствительности, как правило, развивались в течение нескольких минут после начала инфузии доцетаксела и по степени тяжести колебались от легких до умеренных. Чаще всего сообщалось о таких симптомах, как покраснение кожи, сыпь (с зудом или без него), чувство сжатия в груди, боль в спине, одышка, лихорадка или озноб. Тяжелые побочные реакции проявлялись в виде артериальной гипотензии и / или бронхоспазма или генерализованного высыпания / эритемы (см. Раздел «Особенности применения»).

Со стороны нервной системы. Развитие тяжелых периферийных нейротоксических реакций требует отмены препарата (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»). Проявления нейросенсорных реакций легкой и средней степеней включали парестезии, дизестезии или болевые ощущения, в том числе чувство жжения. Нейромоторного реакции проявлялись общей слабостью.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Наблюдались обратные реакции со стороны кожи, которые по тяжести, как правило, были легкими или умеренными. Эти реакции проявлялись кожной, в том числе локализованным на стопах и кистях рук (включая тяжелый ладонно-подошовний синдром), а также на руках, лице или грудной клетке, часто сопровождалось зудом. Чаще всего высыпания появлялось в течение недели после инфузии доцетаксела. Реже встречались тяжелые проявления, например высыпания с последующей десквамацией эпителия, иногда обусловливало необходимость прерывания лечения или полной отмены доцетаксела (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). Серьезные поражения ногтей проявлялись гипо- или гиперпигментацией, а в некоторых случаях - болью и онихолизис.

Общие нарушения и местные реакции. Реакции в месте введения препарата были преимущественно легкими и проявлялись гиперпигментацией, воспалением, покраснением или сухостью кожи, флебитом или кровоизлияниями и отеком вены, по которой проводилась инфузия препарата.

Случаи задержки жидкости в организме включали такие явления, как периферические отеки, реже - плевральный или перикардиальный выпот, асцит и увеличение массы тела. Периферические отеки чаще всего начинались с нижних конечностей и могли становиться генерализованными, обуславливая рост общей массы тела на 3 кг и более. Задержка жидкости имеет кумулятивный характер и по частоте развития этого побочного явления, и по степени его выраженности (см. Раздел «Особенности применения»).

Таблица 2. Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов с раком молочной железы при применении препарата Таксотер ® в качестве монотерапии в дозе 100 мг / м

Описание отдельных побочных реакций, зарегистрированных у пациентов с раком молочной железы при применении препарата Таксотер ® 100 мг / м 2 в качестве монотерапии.

Со стороны крови и лимфатической системы. Редко кровотечения или кровоизлияния на фоне тромбоцитопении ИИИ / IV степени.

Со стороны нервной системы. Известны данные по оборачиваемости поражения нервной системы в 35,3% пациентов, у которых оно развилось после монотерапии доцетакселом в дозе 100 мг / м 2 . Эти расстройства спонтанно исчезли в течение 3 месяцев.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Очень редко известен один случай развития необратимой алопеции в конце исследования. 73% реакций со стороны кожи были обратимыми и исчезали в течение 21-ти суток.

Общие нарушения и местные реакции. Средняя кумулятивная доза до отмены препарата составляла более 1000 мг / м 2 , а среднее время до обратного развития задержки жидкости в организме - 16,4 недели (от 0 до 42 недель). Развитие задержки жидкости средней и тяжелой степени наблюдался позднее у пациентов, получивших премедикацию (средняя кумулятивная доза - 818,9 мг / 2) по сравнению с пациентами, которым премедикация не проводилась (средняя кумулятивная доза - 489,7 мг / 2) ; однако сообщалось о нескольких случаях появления этого побочного явления во время ранних курсов терапии.

Таблица 4. Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов с раком молочной железы при применении препарата Таксотер® в дозе 75 мг / м 2 в комбинации с доксорубицином

Таблица 5. Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов с немелкоклеточным раком легких при применении препарата Таксотер® в дозе 75 мг / м в комбинации с цисплатином

Таблица 6. Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов с раком молочной железы при применении препарата Таксотер® в дозе 100 мг / м в комбинации с трастузумабом

Классы систем органов в соответствии с MedDRA	Очень частые побочные явления	Частые побочные явления
Со стороны крови и лимфатической системы	Нейтропения (G3 / 4 32%); фебрильная нейтропения (в том числе нейтропения, ассоциированная с лихорадкой и приемом антибиотиков) или нейтропенический сепсис
Метаболические и нутритивные расстройства	анорексия
Со стороны психики	бессонница
Со стороны нервной системы	парестезии; головная боль; дисгевзия; гипестезия
Со стороны сердца		сердечная недостаточность
Со стороны сосудов	Лимфоедема
Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения	Носовые кровотечения фаринголарингеальная боль назофарингит; одышка кашель, ринорея
Со стороны пищеварительной системы	тошнота диарея рвота запоры; стоматит; диспепсия боль в животе
Со стороны кожи и подкожной клетчатки	алопеция эритема сыпь, поражения ногтей
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани	миалгия артралгия боль в конечностях; костный боль боль в спине
Общие нарушения и местные реакции	астения периферические отеки лихорадка, повышенная утомляемость; воспаление слизистых оболочек боль острое респираторное заболевание; боль в груди; озноб	летаргия
результаты исследований	Увеличение массы тела

Описание отдельных побочных реакций, зарегистрированных у пациентов с раком молочной железы при применении препарата Таксотер® в дозе 100 мг / м в комбинации с трастузумабом.

Со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто: гематологическая токсичность комбинированной терапии трастузумабом и доцетакселом росла по сравнению с монотерапией доцетакселом (32% случаев развития нейтропении ИИИ / IV степени на 22%, если использовать критерии NCI-CTC ). Следует обратить внимание, что частота развития этого побочного явления в данной категории пациентов может быть недооцененной, поскольку даже при монотерапии доцетакселом в дозе 100 мг / м 2 нейтропения, согласно имеющимся данным, возникает в 97% пациентов, при этом у 76% - IV степени (в соответствии с пикового снижения уровня нейтрофилов в крови). Частота развития фебрильной нейтропении или нейтропенического сепсиса также возрастает у пациентов, принимающих комбинации Герцептина и доцетаксела (23% против 17% по сравнению с пациентами, находящимися на монотерапии доцетакселом).

Со стороны сердца. Симптоматическая сердечная недостаточность была обнаружена у 2,2% пациентов, принимавших комбинацию трастузумаба и доцетаксела, по сравнению с 0% случаев этого побочного явления у пациентов, находившихся на монотерапии. В группе исследования, в которой назначали комбинацию доцетаксела и трастузумаба, 64% пациентов в предыдущих курсах лечения получали антрациклины как адъювантной терапии, тогда как в группе, которой назначали монотерапию доцетакселом, антрациклины получали 55% пациентов.

Таблица 8. Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов с раком предстательной железы при применении препарата Таксотер® в дозе 75 мг / м в комбинации с преднизоном или преднизолоном

Таблица 9. Побочные реакции, зарегистрированные при применении препарата Таксотер® в дозе 75 мг / м 2 в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом качестве адъювантной терапии у пациентов с раком молочной железы с метастазами в лимфатические узлы (исследование TAX 316) и без них (исследование GEICAM 9805) - сводные данные

Описание отдельных побочных реакций, зарегистрированных при применении препарата Таксотер® в дозе 75 мг / м 2 в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом качестве адъювантной терапии у пациентов с раком молочной железы с метастазами в лимфатические узлы (исследование TAX 316) и без них (исследование GEICAM 9805).

Со стороны нервной системы. В исследовании с участием пациентов с раком молочной железы с метастазами в лимфатические узлы (исследование TAX 316) с 84 пациентов, у которых на момент окончания химиотерапии наблюдалась периферическая сенсорная нейропатия, у 10 пациентов эта нейропатия сохранялась и в течение периода последующего наблюдения.

Со стороны сердца. В исследовании TAX 316 у 26 пациентов (3,5%) в группе применения схемы TAC и у 17 пациентов (2,3%) в группе применения схемы FAC развилась застойная сердечная недостаточность (ЗСН). У всех пациентов, за исключением одного пациента в каждой из групп, ЗСН была диагностирована через более чем 30 дней после начала лечения. 2 пациента в группе применения схемы TAC и 4 пациента в группе применения схемы FAC умерли за сердечной недостаточности.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки. В исследовании TAX 316 было зарегистрировано 687 с 744 пациентов в группе применения схемы TAC и 645 из 736 пациентов в группе применения схемы FAC, в которых алопеция сохранялась после окончания химиотерапии и в течение периода последующего наблюдения.

На конец периода последующего наблюдения (фактическая медиана периода последующего наблюдения составила 96 месяцев) алопеция оставалась в 29 пациентов в группе применения схемы TAC (3,9%) и у 16 ​​пациентов в группе применения схемы FAC (2,2%).

В исследовании GEICAM 9805 алопеция, которая сохранялась после окончания химиотерапии и в течение периода последующего наблюдения, была зафиксирована в 49 из 532 пациентов в группе применения схемы TAC и в 35 из 519 пациентов в группе применения схемы FAC.

На конец периода последующего наблюдения (фактическая медиана периода последующего наблюдения составила 77 месяцев) алопеция оставалась у 3 пациентов в группе применения схемы TAC (0,6%) и у 1 пациента в группе применения схемы FAC (0,2%).

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез. В исследовании TAX 316 с 202 пациенток, у которых на момент окончания химиотерапии наблюдалась аменорея, в 121 пациентки аменорея сохранялась и в течение периода последующего наблюдения.

Общие нарушения и реакции в месте введения. В исследовании TAX 316 среди 119 пациентов с периферическими отеками, которые наблюдались на момент окончания химиотерапии в группе применения схемы TAC, у 19 пациентов периферические отеки сохранялись и в течение периода последующего наблюдения; среди 23 пациентов с периферическими отеками, которые наблюдались на момент окончания химиотерапии в группе применения схемы FAC, у 4 пациентов периферические отеки сохранялись и в течение периода последующего наблюдения.

В исследовании GEICAM 9805 среди 5 пациентов с лимфатическим отеком, который наблюдался на момент окончания химиотерапии, у 4 пациентов лимфатический отек сохранялся и в течение периода последующего наблюдения.

Острый лейкоз / миелодиспластический синдром. В течение 10 лет последующего наблюдения в рамках исследования TAX 316 острый лейкоз был обнаружен в 4 из 744 пациентов в группе применения схемы TAC и у 1 из 736 пациентов в группе применения схемы FAC. Миелодиспластический синдром был диагностирован у 2 из 744 пациентов в группе применения схемы TAC и у 1 из 736 пациентов в группе применения схемы FAC.

По медианы продолжительности последующего наблюдения 77 месяцев у одного из 532 (0,2%) пациентов, принимавших доцетаксел, доксорубицин и циклофосфамид в ходе исследования GEICAM 9805, возник острый лейкоз. Нет сообщений о случаях острого лейкоза у пациентов, принимавших фторурацил, доксорубицин и циклофосфамид. Ни у одного пациента из всех групп лечение не диагностировано МДС.

Нейтропенической осложнения. В таблице 10 показано, что частота возникновения нейтропении IV степени, фебрильной нейтропении и нейтропенической инфекции у пациентов, проходивших первичную профилактику Г-КСФ, снизилась после того, как такая профилактика стала обязательной в группе TAC исследования GEICAM.

Таблица 10. нейтропенической осложнения у пациентов, принимавших TAC с первичной профилактикой с помощью Г-КСФ или без таковой профилактики (исследование GEICAM 9805)

Таблица 11. Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов с аденокарциномой желудка при применении препарата Таксотер® в дозе 75 мг / м в комбинации с цисплатином и

Описание отдельных побочных реакций, зарегистрированных у пациентов с аденокарциномой желудка при применении препарата Таксотер® в дозе 75 мг / м 2 в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом.

Со стороны крови и лимфатической системы. Фебрильная нейтропения и нейтропенической инфекции развивались в 17,2% и 13,5% пациентов соответственно, если не учитывать, применяли Г-КСФ. Г-КСФ назначали с целью вторичной профилактики в 19,3% пациентов (10,7% всех проведенных циклов химиотерапии). Фебрильная нейтропения и нейтропенической инфекции развились соответственно в 12,1% и 3,4% пациентов, получавших Г-КСФ, и в 15,6% и 12,9% пациентов, которым профилактика с помощью Г-КСФ не проводилась (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Таблица 12. Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов с раком головы и шеи при применении препарата Таксотер® в дозе 75 мг / м в комбинации с цисплатином и

5-фторурацилом

Индукционная химиотерапия с последующим применением лучевой терапии

Индукционная химиотерапия с последующим применением химиорадиотерапии (исследование TAX 324)

Данные постмаркетингового наблюдения.

Опухоли доброкачественные, злокачественные и неопределенные (в том числе кисты и полипы). Прием доцетаксела в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами и / или лучевой терапией ассоциировался с очень редкими случаями развития острого миелолейкоза и манифестации МДС.

Со стороны крови и лимфатической системы. Сообщалось об угнетении функции костного мозга и другие гематологические побочные эффекты. Были также сообщения о развитии синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови, часто в ассоциации с сепсисом или полиорганной недостаточностью.

Со стороны иммунной системы. Сообщалось о нескольких случаях развития анафилактического шока, иногда летального.

Со стороны нервной системы. Назначение доцетаксела обусловило редкие случаи развития судорог или преходящей потери сознания. Эти реакции иногда наблюдались во время инфузии препарата.

Со стороны органов зрения. Сообщалось об очень редких случаях преходящих нарушений зрения (вспышки, мелькания света перед глазами, скотомы), что, как правило, развивались во время инфузии препарата и сопровождались реакциями гиперчувствительности. Эти расстройства самостоятельно проходили после прекращения инфузии. Были сообщения о редких случаях лакримации с сопутствующим конъюнктивитом или без него, развивающихся как следствие обструкции слезного протока и оговаривали усиленную слезотечение.

У пациентов, получавших доцетаксел, наблюдались случаи кистоподибного отека макулы (КНМ).

Со стороны органов слуха и равновесия. Сообщалось о редких случаях развития ототоксичности, ухудшение и / или потере слуха.

Со стороны сердца. Сообщалось о редких случаях развития инфаркта миокарда.

Со стороны сосудов. Сообщалось о редких случаях развития венозных тромбоэмболических нарушений.

Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения. Сообщалось о редких случаях острого респираторного дистресс-синдрома, интерстициальной пневмонии / пневмонита, интерстициального заболевания легких, фиброза легких и дыхательной недостаточности, иногда были летальными. У пациентов, получавших сопутствующую лучевую терапию, наблюдались редкие случаи лучевого пневмонита.

Со стороны пищеварительной системы. Сообщалось о редких случаях развития обезвоживания как следствие желудочно-кишечных расстройств, перфораций пищеварительного тракта, ишемического колита, колита другой этиологии и нейтропенического энтероколита. Были сообщения о редких случаях развития кишечной непроходимости и обструкции кишечника.

Гепатобилиарной системы. Сообщалось об очень редких случаях развития гепатита, иногда летального (преимущественно у пациентов, имевших печеночную дисфункцию еще до начала химиотерапии).

Со стороны почек и мочевыводящих путей. Сообщалось о случаях нарушения функции почек и почечной недостаточности. Примерно в 20% этих случаев не было выявлено никаких факторов риска развития острой почечной недостаточности, таких как одновременное применение нефротоксических лекарственных средств или желудочно-кишечные расстройства.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Сообщалось об очень редких случаях развития на фоне приема доцетаксела системной красной волчанки и буллезный высыпаний, таких как мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз. В некоторых случаях развитие этих побочных явлений могли обусловливать сопутствующие факторы. Были сообщения также о развитии на фоне приема доцетаксела склеродермоподибних поражений, которым предшествовала периферическая лимфоедема. Сообщалось о случаях устойчивой алопеции.

Общие нарушения и местные реакции. Сообщалось о редких случаях появления феномена возвращения лучевой реакции (острые лучевые реакции на фоне химиотерапии, проводимой через несколько недель, месяцев или лет после лучевой терапии).

Задержка жидкости в организме не сопровождалась острыми эпизодами олигурии или артериальной гипотензии.

Сообщалось о редких случаях развития обезвоживания и отека легких.

Метаболические и алиментарные расстройства. Сообщалось о случаях гипонатриемии, главным образом ассоциированы с обезвоживанием, рвотой и пневмонией.

Сообщение о подозреваемых побочные реакции. Сообщение о подозреваемых побочные реакции после регистрации лекарственного средства регуляторными органами является важной процедурой. Она позволяет продолжать мониторить соотношение польза / риск для этого лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать обо всех подозреваемых побочные реакции через национальные системы сообщений информации о побочных реакциях.

Действующее вещество

Доцетаксел (в форме доцетаксела тригидрата) (docetaxel)

Форма выпуска, состав и упаковка

Вспомогательные вещества: полисорбат 80 - до 0.5 мл.

Растворитель: (13% р-р этанола в воде д/и) этанол 95% (V/V) - 191.1 мг, вода д/и - до 1.5 мл.

0.61 мл - флаконы бесцветного стекла (1) в комплекте с растворителем (фл. 1.98 мл 1 шт.) - упаковки ячейковые контурные (1) - пачки картонные.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий в виде прозрачного, маслянистого раствора от желтого до коричневато-желтого цвета; приложенный растворитель - прозрачный, бесцветный.

Вспомогательные вещества: полисорбат 80 - до 2.0 мл.

Растворитель: (13% р-р этанола в воде д/и) этанол 95% (V/V) - 764.4 мг, вода д/и - до 6.0 мл.

2.36 мл - флаконы бесцветного стекла (1) в комплекте с растворителем (фл. 7.33 мл 1 шт.) - упаковки ячейковые контурные (1) - пачки картонные.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий в виде прозрачного раствора от светло-желтого до коричневато-желтого цвета.

Вспомогательные вещества: полисорбат 80 - 4.32 г, этанол безводный - 3.16 г.

8 мл - флаконы бесцветного стекла (1) - упаковки ячейковые контурные (1) - пачки картонные.

Фармакологическое действие

Противоопухолевый препарат растительного происхождения (из группы таксоидов). Накапливает тубулин в микротрубочках, препятствует их распаду, что нарушает процесс деления опухолевых клеток. Доцетаксел долгое время сохраняется в клетках, где концентрация его достигает высоких значений. Кроме того, доцетаксел проявляет активность в отношении некоторых, хотя и не всех, клеток, продуцирующих в избыточном количестве Р-гликопротеин (P-gP), кодируемый геном множественной резистентности к химиотерапевтическим препаратам.

In vivo доцетаксел имеет широкий спектр активности в отношении опухолей мышей и перевиваемых опухолевых клеток человека.

Эффективность доцетаксела была доказана при раке молочной железы, немелкоклеточном раке легкого, раке яичников, гормонорезистентном раке предстательной железы, раке желудка, раке головы и шеи.

Фармакокинетика

Распределение

Фармакокинетика доцетаксела является дозозависимой и соответствует трехфазной фармакокинетической модели с T 1/2 в α-, β- и γ-фазах - 4 мин, 36 мин и 11.1 ч соответственно.

После одночасовой инфузии доцетаксела в дозе 100 мг/м средние значения C max доцетаксела в составляли 3.7 мкг/мл с соответствующим значением AUC 4.6 мкг×ч/мл. Среднее значение V d в равновесном состоянии составляет 113 л.

Связывание доцетаксела с белками плазмы крови составляет более 95%.

Метаболизм и выведение

Среднее значение общего клиренса в равновесном состоянии составляет 21 л/ч/м. Значения общего клиренса доцетаксела у разных пациентов различались приблизительно на 50%.

Доцетаксел после окисления терт-бутиловой эфирной группы при участии изоферментов системы Р450 в течение 7 дней выводится почками, с мочой (6% введенной дозы) и через ЖКТ, с калом (75% введенной дозы). Около 80% от введенной дозы доцетаксела в течение 48 ч выводится с калом в виде метаболитов (основного неактивного метаболита и трех менее значимых неактивных метаболитов) и в очень незначительном количестве - в неизмененном виде.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Фармакокинетика доцетаксела не зависит от возраста и пола пациента.

При слабо выраженных нарушениях функции печени (активность АЛТ и ACT не более 1.5 их ВГН в сочетании с активностью ЩФ не более 2.5 ВГН) общий клиренс доцетаксела снижается в среднем на 27%.

При слабой или умеренной задержке жидкости клиренс доцетаксела не меняется; сведений о его клиренсе при выраженной задержке жидкости нет.

При комбинированном применении доцетаксел не влияет на клиренс доксорубицина и плазменную концентрацию доксорубицинола (метаболита доксорубицина).

Фармакокинетические показатели доцетаксела, доксорубицина и циклофосфамида не изменялись при их одновременном применении.

Капецитабин не влияет на фармакокинетику доцетаксела (C max , AUC), а доцетаксел, в свою очередь, не влияет на фармакокинетику капецитабина и наиболее важного метаболита капецитабина (5"-DFUR).

Клиренс доцетаксела при комбинированной терапии с цисплатином не меняется по сравнению с его клиренсом при монотерапии. Фармакокинетический профиль вводимого вскоре после инфузии доцетаксела не отличался от такового при введении одного цисплатина.

Преднизон не влияет на фармакокинетику доцетаксела, вводимого после стандартной премедикации дексаметазоном.

Комбинированная терапия доцетакселом, цисплатином и фторурацилом не изменяет их фармакокинетических показателей.

У детей фармакокинетические показатели при монотерапии доцетакселом и терапии доцетакселом в комбинации с цисплатином и фторурацилом были аналогичными таковым у взрослых.

Показания

Операбельный рак молочной железы РМЖ (Таксотер в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом, адъювантная химиотерапия):

• операбельный рак молочной железы с поражением регионарных лимфоузлов;
• операбельный рак молочной железы без поражения регионарных лимфоузлов у пациенток, которым показано проведение химиотерапии согласно установленным международным критериям отбора для первичной химиотерапии ранних стадий рака молочной железы (при наличии одного или более факторов высокого риска развития рецидива: размер опухоли более 2 см, отрицательный статус эстрогеновых и прогестероновых рецепторов, высокая гистологическая/нуклеарная степень злокачественности опухоли /степень 2-3/, возраст менее 35 лет).

Метастатический и/или местно-распространенный рак молочной железы:

• местно-распространенный или метастатический рак молочной железы (Таксотер в комбинации с доксорубицином, терапия 1-й линии);
• метастатический рак молочной железы с опухолевой гиперэкспрессией HER2 (Таксотер в комбинации с трастузумабом, терапия 1-й линии);
• местно-распространенный или метастатический рак молочной железы при неэффективности предшествующей химиотерапии, включавшей антрациклины или алкилирующие средства (Таксотер в качестве монотерапии) или при неэффективности предшествующей химиотерапии, включавшей антрациклины (Таксотер в комбинации с капцетабином).

Немелкоклеточный рак легкого:

• местно-распространенный или метастатический немелкоклеточный рак легкого при неэффективности предшествующей химиотерапии (Таксотер в качестве монотерапии);
• нерезектабельный местно-распространенный или метастатический немелкоклеточный рак легкого (Таксотер в комбинации с цисплатином, терапия 1-й линии).

Рак яичников:

• метастатический рак яичников при неэффективности предшествующей терапии 1-й линии (Таксотер в качестве монотерапии, терапия 2-й линии).

Рак предстательной железы:

• метастатический гормонорезистентный (андроген-независимый) рак предстательной железы (Таксотер в комбинации с преднизоном или преднизолоном).

Рак желудка:

• метастатический рак желудка, включая рак зоны пищеводно-желудочного перехода (Таксотер в комбинации с цисплатином и фторурацилом, терапия 1-й линии).

Рак головы и шеи:

• местно-распространенный плоскоклеточный рак головы и шеи (Таксотер в комбинации с цисплатином и фторурацилом, индукционная терапия).

Противопоказания

• исходное число нейтрофилов в периферической крови<1500/мкл;
• выраженные нарушения функции печени;
• беременность;
• период лактации (грудного вскармливания);
• детский и подростковый возраст до 18 лет;
• повышенная чувствительность к доцетакселу или полисорбату 80.

При применении препарата Таксотер в комбинации с другими препаратами следует также учитывать противопоказания к их применению.

С осторожностью применять одновременно с препаратами, индуцирующими или ингибирующими изоферменты цитохрома CYP3А, или метаболизирующихся при участии изоферментов цитохрома CYP3A, таких как циклоспорин, терфенадин, противогрибковые средства из группы имидазолов (кетоконазол, итраконазол), эритромицин и тролеандомицин, ингибиторы протеазы (ритонавир).

Дозировка

Лечение препаратом Таксотер следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт проведения противоопухолевой химиотерапии в условиях специализированного стационара.

Для предупреждения реакций повышенной чувствительности, а также с целью уменьшения задержки жидкости всем больным (исключая больных раком предстательной железы) до введения препарата Таксотер, проводится премедикация ГКС, например, дексаметазоном в дозе 16 мг/сут (по 8 мг 2 раза/сут) внутрь, в течение 3 дней, начиная за 1 день до введения препарата Таксотер.

У больных раком предстательной железы, получающих сопутствующее лечение преднизоном или преднизолоном, проводится премедикация дексаметазоном в дозе 8 мг за 12, 3 и 1 ч до начала введения препарата Таксотер.

Для снижения риска развития гематологических осложнений рекомендуется профилактическое введение Г-КСФ.

Таксотер вводится в/в капельно в течение 1 часа 1 раз в 3 недели.

Рак молочной железы

При адъювантной терапии операбельного рака молочной железы с поражением регионарных лимфоузлов и операбельного рака молочной железы без поражения регионарных лимфоузлов рекомендуемая доза препарата Таксотер составляет 75 мг/м 2 через 1 ч после введения доксорубицина (50 мг/м 2) и циклофосфамида (500 мг/м 2) каждые 3 недели (схема TAC). Всего 6 циклов.

При местно-распространенном или метастатическом раке молочной железы в качестве терапии 1 линии доцетаксел 75 мг/м 2 вводится в комбинации с доксорубицином 50 мг/м 2 ; в качестве терапии 2 линии рекомендованная доза доцетаксела для монотерапии составляет 100 мг/м 2 .

При комбинации Таксотер плюс трастузумаб рекомендуемая доза препарата Таксотер составляет 100 мг/м 2 каждые 3 недели с еженедельным введением трастузумаба. Первоначальная инфузия доцетаксела проводится на следующий день после введения первой дозы трастузумаба. Последующие дозы доцетаксела вводятся непосредственно после окончания инфузии трастузумаба (при хорошей переносимости предшествующей дозы трастузумаба). Дозы и способы введения трастузумаба указаны в инструкции по медицинскому применению трастузумаба.

При комбинации с капецитабином рекомендованная доза доцетаксела составляет 75 мг/м 2 каждые 3 недели, а капецитабина - 1250 мг/м 2 внутрь 2 раза/сут (в течение 30 мин после еды) в течение 2 недель с последующим однонедельным периодом отдыха. Для расчета дозы капецитабина в соответствии с площадью поверхности тела см. инструкцию по медицинскому применению капецитабина.

Немелкоклеточный рак легкого

У пациентов, не получавших ранее химиотерапию , рекомендуется следующая схема лечения: доцетаксел 75 мг/м 2 , сразу после него введение цисплатина в дозе 75 мг/м 2 в течение 30-60 мин.

Для лечения после неэффективности химиотерапии на основе препаратов платины , рекомендуется монотерапия доцетакселом в дозе 75 мг/м 2 .

Метастатический рак яичников

Для терапии 2-й линии рака яичников Таксотер рекомендуется применять в качестве монотерапии в дозе 100 мг/м 2 каждые 3 недели.

Рак предстательной железы

Рак желудка

Рекомендуемая доза препарата Таксотер составляет 75 мг/м 2 в виде одночасовой инфузии с последующей инфузией цисплатина в дозе 75 мг/м 2 в течение 1-3 ч (оба препарата только в первый день каждого цикла химиотерапии). По завершении введения цисплатина проводят 24-часовую инфузию фторурацила в дозе 750 мг/м 2 /сут в течение 5 сут. Лечение повторяется каждые 3 недели. Следует проводить премедикацию противорвотными препаратами и соответствующую гидратацию для введения цисплатина. Для уменьшения риска гематологической токсичности с профилактической целью показано введение Г-КСФ.

Рак головы и шеи

Следует проводить премедикацию противорвотными средствами, а также соответствующую гидратацию (до и после введения цисплатина). Следует проводить профилактику развития нейтропенических инфекций. Всем пациентам, получавшие схемы лечения, содержащие Таксотер, профилактически были назначены антибиотики.

Индукционная химиотерапия с последующей лучевой терапией. Для индукционной терапии при местно-распространенном неоперабельном плоскоклеточном раке головы и шеи рекомендованная доза препарата Таксотер составляет 75 мг/м 2 в виде одночасовой в/в инфузии с последующим введением цисплатина в дозе 75 мг/м 2 в течение 1 ч (оба препарата вводятся только в первый день каждого цикла химиотерапии). После этого проводится непрерывная инфузия фторурацила в дозе 750 мг/м 2 /сут в течение 5 сут. Эта схема повторяется каждые 3 недели в течение 4 циклов. После химиотерапии пациенты должны получить лучевую терапию.

Индукционная химиотерапия с последующей химиолучевой терапией. Для индукционной терапии местно-распространенного плоскоклеточного рака головы и шеи (технически нерезектабельного, с низкой вероятностью хирургического излечения или при решении сохранения органа) рекомендованная доза препарата Таксотер составляет 75 мг/м 2 в виде одночасовой в/в инфузии с последующей 0.5-3-часовой инфузией цисплатина в дозе 100 мг/м 2 (оба препарата вводятся только в первый день каждого цикла химиотерапии) и с последующей непрерывной инфузией фторурацила в дозе 1000 мг/м 2 /сут с 1 по 4 день. Эта схема лечения повторяется каждые 3 недели, всего 3 цикла. После химиотерапии пациенты должны получить химиолучевую терапию. Для получения сведений о коррекции доз цисплатина и фторурацила следует пользоваться инструкциями по применению этих препаратов.

Коррекция дозы

Общие принципы

Таксотер следует вводить при количестве нейтрофилов в периферической крови ≥1500/мкл. В случае развития фебрильной нейтропении, числа нейтрофилов <500/мкл длительностью более одной недели, выраженных или кумулятивных (усиливающихся при повторных введениях) кожных реакций, или выраженной периферической невропатии на фоне терапии доцетакселом, его доза при следующих введениях должна быть снижена со 100 мг/м 2 до 75 мг/м 2 и/или с 75 мг/м 2 до 60 мг/м 2 . Если подобные реакции сохраняются и при дозе доцетаксела 60 мг/м 2 , лечение препаратом следует прекратить.

Адъювантная терапия рака молочной железы

Больным раком молочной железы, получающим адъювантную терапию препаратом Таксотер в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом (схема ТАС), с целью первичной профилактики рекомендуется введение Г-КСФ. Пациенткам, которые перенесли фебрильную нейтропению или нейтропеническую инфекцию, во всех последующих циклах необходимо уменьшить дозу препарата Таксотер до 60 мг/м 2 . У пациенток, у которых развился стоматит 3 или 4 степени тяжести, необходимо снижение дозы доцетаксела до 60 мг/м 2 .

Таксотер в комбинации с цисплатином

У пациентов, которые первоначально получали доцетаксел в дозе 75 мг/м 2 в комбинации с цисплатином и у которых количество тромбоцитов в предыдущем цикле снижалось до 25 000/мкл, или у пациентов, у которых развилась фебрильная нейтропения, или у пациентов с тяжелой негематологической токсичностью, дозу доцетаксела в последующих циклах следует снизить до 65 мг/м 2 .

Для коррекции дозы цисплатина следует пользоваться инструкцией по медицинскому применению применению цисплатина.

Таксотер в комбинации с капецитабином

Для коррекции дозы капецитабина при его комбинации с препаратом Таксотер следует пользоваться инструкцией по медицинскому применению капецитабина.

При первом появлении токсичности 2 степени тяжести, которая сохраняется к началу следующего цикла Таксотер/капецитабин, следующий цикл лечения может быть отложен до снижения токсичности до 0-1 степени тяжести, при этом во время следующего цикла лечения вводится 100% первоначальной дозы.

У пациентов с повторным развитием токсичности 2 степени тяжести или первым развитием токсичности 3 степени тяжести в любое время цикла, лечение откладывается до снижения токсичности до 0-1 степени тяжести, затем лечение препаратом Таксотер возобновляется в дозе 55 мг/м 2 .

При любом последующем появлении токсичности или появлении любой токсичности 4 степени тяжести введение препарата Таксотер следует прекратить.

Для коррекции дозы трастузумаба следует пользоваться инструкцией по медицинскому применению трастузумаба.

Таксотер в комбинации с цисплатином и фторурацилом

Пациенты, получающие Таксотер в комбинации с цисплатином и фторурацилом, в соответствии с существующими общепринятыми рекомендациями должны получать противорвотные препараты и достаточную гидратацию. Для уменьшения риска осложненной нейтропении следует применять Г-КСФ.

Если, несмотря на прием Г-КСФ, возникает фебрильная нейтропения, длительная нейтропения или нейтропеническая инфекция, дозу препарата Таксотер следует уменьшить с 75 до 60 мг/м 2 . При последующем развитии эпизодов осложненной нейтропении рекомендовано уменьшить дозу препарата Таксотер с 60 мг/м 2 до 45 мг/м 2 . При развитии тромбоцитопении 4 степени тяжести дозу препарата Таксотер рекомендуется уменьшить с 75 мг/м 2 до 60 мг/м 2 , Последующие циклы с применением доцетаксела возможны при количестве нейтрофилов >1500/мкл и тромбоцитов >100 000/мкл. При упорном сохранении данных токсических проявлений лечение следует прекратить.

Токсичность	Коррекция дозы
Диарея 3 степени тяжести
Диарея 4 степени тяжести	Первый эпизод: уменьшить дозу препарата Таксотер и ФУ на 20% Повторный эпизод: прекратить лечение
Стоматит/мукозит 3 степени тяжести	Первый эпизод: уменьшить дозу ФУ на 20% Повторный эпизод: прекратить только применение ФУ во всех последующих циклах Третий эпизод: уменьшить дозу препарата Таксотер на 20%
Стоматит/мукозит 4 степени тяжести	Первый эпизод: прекратить только применение ФУ во всех последующих циклах Повторный эпизод: уменьшить дозу препарата Таксотер на 20%

При немелкоклеточном раке головы и шеи у больных, у которых развилась осложненная нейтропения (включая пролонгированную нейтропению, фебрильную нейтропению или инфекцию), во всех последующих циклах с профилактической целью рекомендуется применение Г-КСФ (например, с 1 по 15 день).

Особые группы пациентов

Дети. Безопасность и эффективность препарата Таксотер у детей изучена недостаточно. Имеется ограниченный опыт применения препарата Таксотер у детей. Пока не установлена эффективность и безопасность применения препарата Таксотер при раке носоглотки у детей и подростков от 1 месяца до 18 лет. Таксотер не применялся у детей по показаниям: рак молочной железы, немелкоклеточный рак легкого, рак предстательной железы, рак желудка и рак головы и шеи, за исключением малодифференцированного рака носоглотки (тип I и II).

Пациенты пожилого возраста. Исходя из данных популяционного фармакокинетического анализа, отсутствуют специальные указания по применению препарата Таксотер у пациентов пожилого возраста. У пациентов в возрасте 60 лет и старше при комбинации препарата Таксотер с капецитабином рекомендуется снижение дозы капецитабина на 25% (в соответствии с инструкцией по медицинскому применению капецитабина).

Пациенты с печеночной недостаточностью. Исходя из фармакокинетических данных, полученных для препарата Таксотер при монотерапии в дозе 100 мг/м 2 , у пациентов с активностью АЛТ и/или ACT >1.5 ВГН или активностью ЩФ >2.5 ВГН, рекомендованная доза препарата Таксотер составляет 75 мг/м 2 . У пациентов с повышенным содержанием билирубина в крови (>1 ВГН) и/или с повышением активности АЛТ и ACT (>3.5 ВГН) в сочетании с повышением активности ЩФ (> 6 ВГН), не может быть рекомендовано снижение дозы, и не следует без строгих показаний применять доцетаксел.

Комбинация препарата Таксотер с цисплатином и фторурацилом при лечении рака желудка не применялась у пациентов с повышением активности АЛТ и/или ACT (>1.5 ВГН) в сочетании с повышением активности ЩФ (>2.5 ВГН) и повышенным содержанием билирубина в крови (>1 ВГН); у таких пациентов не может быть рекомендовано снижение дозы и не следует без строгих показаний применять доцетаксел.

В настоящий момент отсутствуют данные относительно применения препарата Таксотер в комбинации с другими препаратами у пациентов с нарушениями функции печени.

Пациенты с нарушениями функции почек. Отсутствуют данные по применению доцетаксела у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек.

Приготовление раствора для инфузий

Нельзя применять Таксотер, концентрат для приготовления инфузионного раствора (20 мг/1 мл, 80 мг/4 мл и 160 мг/8 мл), содержащий в одном флаконе концентрат и растворитель, вместе с формами выпуска препарата Таксотер в 2 флаконах (концентрат и растворитель).

Таксотер, концентрат для приготовления инфузионного раствора (20 мг/1 мл, 80 мг/4 мл и 160 мг/8 мл), содержащий в одном флаконе концентрат и растворитель, не нуждается в предварительном разведении растворителем и уже готов для добавления в инфузионный раствор.

Каждый флакон предназначен для однократного применения и должен быть сразу же использован.

Если флаконы хранятся в холодильнике, требуемое количество упаковок препарата Таксотер с концентратом для приготовления раствора для инфузий следует выдержать при комнатной температуре (не выше 25°С) в течение 5 мин перед его использованием для приготовления инфузионного раствора.

Необходимый объем концентрата для приготовления инфузионного раствора Таксотер 20 мг/1 мл, в соответствии с требуемой дозой, в асептических условиях извлекается из флаконов с помощью одного градуированного шприца, соединенного с иглой калибра 21G и вводится в мешок для инфузий или флакон, содержащие 250 мл 5% раствора декстрозы или 0.9% раствора (введение проводится путем однократного введения в инфузионную емкость всей необходимой дозы). Если требуемая доза доцетаксела превышает 190 мг, то следует использовать емкости для инфузий большего объема, чтобы концентрация доцетаксела не была выше 0.74 мг/мл.

Содержимое мешка для инфузий или флакона следует перемешать путем их медленного переворачивания. Инфузия полученного раствора должна быть проведена не позднее 6 ч после приготовления (включая 1 ч введения) при хранении при комнатной температуре и обычных условиях освещенности. После приготовления инфузионного раствора в асептических условиях была продемонстрирована его физическая и химическая стабильность в течение 48 ч при хранении при температуре от 2° до 8°С в емкости не из ПВХ.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий Таксотер 20 мг/1 мл, 80 мг/4 мл и 160 мг/8 мл, и раствор для инфузий, как и любые другие препараты для парентерального применения, необходимо осматривать перед введением: при наличии осадка их вводить нельзя и следует утилизировать.

Остатки препарата и все материалы, использованные его для разведения и введения, следует утилизировать в соответствии со стандартными предписаниями.

Побочные действия

Определение частоты побочных реакций (в соответствии классификацией ВОЗ): очень часто (≥10%), часто (≥ 1% и <10%, нечасто (≥ 0.1% и <1%), редко (≥ 0.01% и <0.1%), очень редко (<0.01%), неизвестная частота (когда по имеющимся данным не представляется возможным оценить частоту развития побочных реакций).

Монотерапия препаратом Таксотер (75 мг/м 2 и 100 мг/м 2)

очень часто - обратимая и некумулятивная (не усиливающаяся при повторных введениях) нейтропения, наблюдавшаяся у 96.6% пациентов, не получавших Г-КСФ (число нейтрофилов снижается до минимальных значений в среднем через 7 дней, у пациентов с интенсивной предшествующей химиотерапией этот период может быть короче; средняя продолжительность выраженной нейтропении, <500 клеток/мкл, также составляет 7 дней), фебрильная нейтропения, инфекции; часто - тяжелые инфекции вследствие снижения количества нейтрофилов в периферической крови <500/мкл, тяжелые инфекции включая сепсис и пневмонию (в т.ч. со смертельным исходом), тромбоцитопения <100 000/мкл, кровотечения вследствие тромбоцитопении <50 000/мкл, анемия (гемоглобин <11 г/дл), в т.ч. тяжелая анемия (гемоглобин <8 г/дл); нечасто - тяжелая тромбоцитопения.

Аллергические реакции: очень часто - гиперемия кожных покровов; сыпь в сочетании с зудом и без него; чувство стеснения в груди; боль в спине; одышка; лекарственная лихорадка или озноб (обычно возникают в течение нескольких минут после начала инфузии препарата Таксотер и бывают легко или умеренно выраженными); часто - тяжелые аллергические реакции, характеризующиеся снижением АД и/или бронхоспазмом, генерализованной сыпью/эритемой (исчезали после прекращения инфузии и назначения соответствующей терапии).

очень часто - локализованные высыпания, главным образом, на руках и ногах, а также на лице и грудной клетке, которые часто сопровождаются зудом (эти реакции обычно слабо или умеренно выражены, обычно возникали в пределах одной недели после инфузии доцетаксела), гипо- и гиперпигментация ногтей, боль в ногтях, онихолизис (потеря ногтя со стороны свободного края ногтя), алопеция; часто - тяжелые кожные реакции, такие как высыпания с последующей десквамацией, включая тяжелый синдром поражения ладоней и стоп, которые могут потребовать прерывания или прекращения лечения доцетакселом; нечасто - тяжелая алопеция. В некоторых случаях дополнительное влияние на возникновение этих реакций оказывало сочетание нескольких факторов, таких как сопутствующие инфекции, сопутствующая терапия и основное заболевание.

очень часто - тошнота, рвота, диарея, анорексия, стоматит; часто - тяжелая тошнота, тяжелая рвота, тяжелая диарея, запор, тяжелый стоматит, эзофагит, боли в эпигастрии (включая сильные), желудочно-кишечные кровотечения, повышение сывороточной активности ACT, АЛТ, ЩФ и содержания билирубина в крови, более чем в 2.5 раза превышающее ВГН; нечасто - тяжелые желудочно-кишечные кровотечения, тяжелые запоры, тяжелый эзофагит.

Со стороны нервной системы: очень часто - легкие или умеренно выраженные нейросенсорные реакции, в т.ч. парестезия, дизестезия, боли, включая чувство жжения, и нейромоторные реакции, главным образом проявляющиеся мышечной слабостью, нарушение вкусовых ощущений; часто - тяжелые нейросенсорные и нейромоторные реакции (3-4 степени тяжести); нечасто - тяжелое нарушение вкусовых ощущений. При возникновении этих неврологических симптомов следует провести коррекцию режима дозирования. Если симптомы невропатии упорно сохраняются, то лечение следует прекратить. Среднее время до спонтанного разрешения нейротоксических реакций составляло 81 день от их начала (от 0 до 741 дня).

часто - нарушения сердечного ритма, повышение или понижение АД, кровотечение; нечасто - сердечная недостаточность.

очень часто - одышка; часто - тяжелая одышка.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - миалгия; часто - артралгия.

Общие реакции: очень часто - астения (включая тяжелую астению), генерализованный и локализованный болевой синдром, (включая боли в грудной клетке некардиального генеза), задержка жидкости (сообщалось о развитии периферических отеков и увеличения массы тела и менее часто о появлении выпота в плевральную и перикардиальную полость, асцита). Периферические отеки обычно начинались с нижних конечностей и могли переходить в генерализованные с прибавкой массы тела на 3 кг и более. Задержка жидкости является кумулятивной (увеличивается при повторных введениях препарата). Задержка жидкости не сопровождалась острыми эпизодами олигурии или снижения АД. Часто - резко выраженный генерализованный и локализованный болевой синдром (включая боли в грудной клетке некардиального генеза).

Тяжелые формы задержки жидкости. У пациентов, получавших лечение доцетакселом в монотерапии в дозе 100 мг/м 2 , медиана суммарной дозы до окончания лечения по причине задержки жидкости составляла более 1000 мг/м 2 , а медиана времени до обратного развития задержки жидкости - 16.4 недели (от 0 до 42 недель). У пациентов, которым проводилась премедикация, наблюдалась отсрочка начала умеренной или выраженной задержки жидкости (средние суммарные дозы доцетаксела, при которых наблюдалась задержка жидкости, составляли при проведении премедикации 818.9 мг/м 2 , и без проведения премедикации - 489.7 мг/м 2), однако в некоторых случаях задержка жидкости развивалась уже во время первых курсов терапии.

Местные реакции: часто - реакции в месте введения препарата наблюдались обычно слабо выраженные и проявлявшиеся в виде гиперпигментации, воспаления, покраснения или сухости кожи, флебитов, кровоизлияний из пунктированной вены или отека вены.

Таксотер в комбинации с другими препаратами

Таксотер в комбинации с доксорубицином

При применении препарата Таксотер в комбинации с доксорубицином по сравнению с монотерапией препаратом Таксотер с большей частотой наблюдались следующие побочные реакции: нейтропения, включая тяжелую нейтропению; фебрильная нейтропения; тромбоцитопения, включая тяжелую тромбоцитопению; анемия; инфекции, включая тяжелые инфекции; тошнота; рвота; диарея, включая тяжелую диарею; запор; стоматит, включая тяжелый стоматит; сердечная недостаточность; алопеция. Но с меньшей частотой наблюдались аллергические реакции; кожные реакции, в т.ч. тяжелые; поражения ногтей, в т.ч. тяжелые; задержка жидкости, в т.ч. тяжелая; анорексия, нейросенсорные и нейромоторные реакции, включая тяжелые формы; артериальная гипотензия; нарушения ритма; повышение активности печеночных трансаминаз, ЩФ, содержания билирубина в крови; миалгия; астения.

Таксотер в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом (схема ТАС)

При применении этой химиотерапевтической схемы по сравнению с монотерапией препаратом Таксотер наблюдалась меньшая частота развития следующих побочных реакций: нейтропения, тяжелая анемия, фебрильная нейтропения, инфекции, аллергические реакции, периферические отеки, нейросенсорные и нейромоторные реакции, поражение ногтей, диарея, аритмия. Но наблюдалась большая частота развития следующих реакций: нетяжелая анемия, тромбоцитопения, тошнота, рвота, стоматит, нарушения вкуса, запор, астения, артралгия, алопеция. Дополнительно наблюдались: колит, энтероколит, перфорация толстого кишечника без летальных исходов (у 2 из 4 пациентов потребовалось прекращение лечения), острая миелоидная лейкемия, острая лейкемия.

Профилактическое применение Г-КСФ уменьшало частоту возникновения нейтропении (на 60%) и нейтропенических инфекций 3-4 степени тяжести.

Таксотер в комбинации капецитабином

При применении препарата Таксотер в комбинации с капецитабином наблюдается более частое развитие побочных реакций со стороны пищеварительной системы (стоматит, диарея, рвота, запор, боли в животе, нарушения вкусового восприятия); артралгии; тяжелой тромбоцитопении и анемии; гипербилирубинемии; ладонно-подошвенного синдрома (гиперемия кожи конечностей - ладоней и стоп - с последующим отеком и десквамацией); но более редкое развитие тяжелой нейтропении; алопеции; нарушений со стороны ногтей, включая онихолизис; астении; миалгии; снижения аппетита и анорексии. Дополнительно наблюдались диспепсия, сухость во рту, боли в горле, кандидоз полости рта, дерматит, эритематозная сыпь, изменение цвета ногтей, пирексия, боли в конечностях, боли, боли в спине, летаргия (сонливость, заторможенность, оцепенение), одышка, кашель, носовое кровотечение, парестезия, головокружение, головная боль, периферическая невропатия, дегидратация, слезотечение, снижение массы тела.

По сравнению с пациентами более молодого возраста у пациентов в возрасте 60 лет и старше, получавших комбинацию препарата Таксотер с капецитабином, чаще отмечается развитие токсичности 3-4 степени тяжести.

Таксотер в комбинации с трастузумабом

У больных, получавших комбинацию препарата Таксотер с трастузумабом (по сравнению с монотерапией препаратом Таксотер) чаще наблюдались тошнота, диарея, запор, боли в животе, нарушения вкуса, фебрильная нейтропения, артралгия, анорексия, токсические явления 4 степени тяжести, случаи развития сердечной недостаточности, особенно у пациентов, предварительно получавших антрациклины в качестве адъювантной терапии, однако реже наблюдались нейтропения 3-4 степени тяжести, астения, слабость, алопеция, поражение ногтей, кожные высыпания, рвота, стоматит и миалгия. Дополнительно наблюдались: слезотечение, конъюнктивит, воспаление слизистых оболочек, назофарингит, боли в глотке и гортани, носовое кровотечение, ринорея, гриппоподобные заболевания, кашель, пирексия, озноб, боли, боли в грудной клетке, боли в конечностях, боли в спине, костные боли, летаргия (сонливость, заторможенность, оцепенение), бессонница, одышка, эритема, диспепсия, парестезия, головная боль, гипестезия.

По сравнению с монотерапией доцетакселом наблюдалось увеличение частоты возникновения тяжелых побочных реакций.

Комбинация препарата Таксотер с цисплатином

При применении этой схемы химиотерапии по сравнению с монотерапией препаратом Таксотер чаще возникали тромбоцитопения, включая тромбоцитопению 3-4 степени тяжести; анемия, включая анемию 3-4 степени тяжести; тошнота, включая тошноту 3-4 степени тяжести; диарея 3-4 степени тяжести; анорексия, включая диарею 3-4 степени тяжести; реакции в месте введения. Однако реже наблюдались нейтропения, включая нейтропению 3-4 степени тяжести; инфекции; фебрильная нейтропения; аллергические реакции; кожные реакции; поражение ногтей; задержка жидкости; включая задержку жидкости 3-4 степени тяжести; стоматит, нейросенсорная невропатия и в меньшей степени нейромотороная невропатия; алопеция; астения и миалгия. Дополнительно наблюдалась: лихорадка при отсутствии инфекции, в т.ч. и 3-4 степени тяжести; боль.

Комбинация препарата Таксотер с преднизолоном или преднизоном

При применении препарата Таксотер в комбинации с преднизолоном или преднизоном по сравнению с монотерапией препаратом Таксотер значительно уменьшалась частота возникновения следующих побочных реакций: анемия, в т.ч. и 3-4 степени тяжести; инфекции; нейтропения, в т.ч. 3-4 степени тяжести; тромбоцитопения; фебрильная нейтропения; слабость; аллергические реакции; нейросенсорные и нейромоторные реакции; алопеция; сыпь; десквамация; тошнота; диарея; стоматит; рвота; анорексия; миалгия; артралгия; задержка жидкости. Но чаще наблюдались нарушения вкуса и сердечная недостаточность. Дополнительно наблюдались: носовое кровотечение, кашель, одышка, слабость, слезливость.

Комбинация препарата Таксотер с цисплатином и фторураципом

При применении этой комбинации по сравнению с монотерапией препаратом Таксотер чаще наблюдались анемия, в т.ч. 3-4 степени тяжести; тромбоцитопения, в т.ч. 3-4 степени тяжести; фебрильная нейтропения; нейтропенические инфекции (даже при применении Г-КСФ); тошнота; рвота; анорексия; стоматит; диарея; эзофагит/дисфагия/боли при глотании; но реже наблюдались инфекции; аллергические реакции; задержка жидкости; нейросенсорные и нейромоторные реакции; миалгия; алопеция; сыпь; зуд; поражение ногтей; кожная десквамация; нарушения ритма. Дополнительно наблюдались лихорадка при отсутствии инфекции; летаргия (сонливость, заторможенность, оцепенение); изменения слуха; головокружение; слезливость; сухость кожи; изжога; ишемия миокарда; подчеркнутый венозный рисунок; раковые боли; конъюнктивит; снижение массы тела).

Профилактическое назначении Г-КСФ снижает частоту развития фебрильной нейтропении и/или нейтропенических инфекционных осложнений.

Данные, полученные при применении препарата после регистрации

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): очень редко - острая миелоидиая лейкемия и миелодиспластический синдром, связанные с доцетакселом, при его применении в сочетании с другими химиотерапевтическими средствами и/или облучением.

Со стороны системы кроветворения: сообщалось об угнетении костномозгового кроветворения и других гематологических побочных реакциях, развитии ДВС-синдрома часто в сочетании с сепсисом или мультиорганной недостаточностью.

Аллергические реакции: редко - анафилактический шок, иногда со смертельным исходом. У пациентов, получавших премедикацию, эти случаи заканчивались летальным исходом очень редко.

Со стороны нервной системы: редко - судороги, преходящая потеря сознания, иногда развившиеся во время инфузионного введения препарата.

Со стороны органа зрения: редко - слезотечение в сочетании с конъюнктивитом (или без него), преходящие зрительные расстройства (вспышки света в глазах, появление скотом) (обычно возникающие во время инфузионного введения препарата и сочетающиеся с развитием реакций гиперчувствительности, которые обычно исчезали после прекращения инфузии); очень редко - обструкция слезного канала, приводящая к его разрыву.

Со стороны органа слуха: редко - ототоксическое действие препарата, нарушения и/или потеря слуха.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - тромбоэмболия и инфаркт миокарда.

Со стороны дыхательной системы: острый респираторный дистресс-синдром, интерстициальная пневмония, легочный фиброз. При одновременном проведении облучения - редкие случаи радиационного пульмонита.

Со стороны пищеварительной системы: редко - дегидратация, как следствие развития реакций со стороны ЖКТ, перфорация желудка или кишечника, колит, включая ишемический; нейтропенический энтероколит; в редких случаях - илеус (кишечная непроходимость), кишечная обструкция, гепатит (иногда со смертельным исходом, преимущественно у пациентов с сопутствующими заболеваниями печени).

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень редко - кожная красная волчанка, буллезная сыпь, многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (в некоторых случаях развитию этих состояний способствовали сопутствующие инфекции, одновременно принимаемые другие лекарственные средства и сопутствующие заболевания); сообщалось о развитии подобных склеродермии изменений, которым обычно предшествует лимфангиэктатический отек.

Общие реакции: редко - феномен возврата местной лучевой реакции в ранее облученной области, отек легких.

Передозировка

Имеется незначительное количество сообщений о передозировке.

Симптомы : подавление функции костного мозга, периферическая нейротоксичность и мукозит (воспаление слизистых оболочек).

Лечение: в настоящее время антидот к доцетакселу не известен. В случае передозировки требуется госпитализация в специализированное отделение и тщательный контроль жизненно важных органов. Следует как можно быстрее назначить Г-КСФ. При необходимости - проведение симптоматической терапии.

Лекарственное взаимодействие

Исследования in vitro показали, что биотрансформация препарата может изменяться при одновременном применении веществ индуцирующих или ингибирующих изоферменты цитохрома CYP3А, или метаболизирующихся (конкурентное ингибирование) при участии цитохрома CYP3А, таких как циклоспорин, терфенадин, кетоконазол, эритромицин и тролеандомицин. В связи с этим необходимо соблюдать осторожность при одновременном назначении подобных препаратов, учитывая возможность выраженного взаимодействия.

При одновременном применении доцетаксела с ингибиторами изофермента CYP3A4, такими как противогрибковые препараты из группы имидазолов (кетоконазол, итраконазол) и ингибиторы протеаз (ритонавир) необходима осторожность.

Исследования, проведенные у пациентов, одновременно получавших доцетаксел и кетоконазол, показали, что при этом клиренс доцетаксела снижался на 50%, по-видимому, в связи с тем, что главным путем метаболизма доцетаксела является его метаболизм при участии изофермента CYP3A4. В этом случае даже при применении доцетаксела в более низких дозах возможно ухудшение его переносимости.

Фармакокинетика доцетаксела в присутствии преднизолона была изучена у пациентов с метастатическим раком предстательной железы. Несмотря на то, что доцетаксел метаболизируется при участии изофермента CYP3A4, а преднизолон является индуктором изофермента CYP3A4, не наблюдалось статистически достоверного влияния преднизолона на фармакокинетику доцетаксела.

Доцетаксел характеризуется высокой степенью связывания с белками плазмы (>95%). In vitro лекарственные препараты, прочно связывающиеся с белками плазмы крови, такие как эритромицин, дифенгидрамин, пропранолол, пропафенон, фенитоин, салицилаты, сульфаметоксазол и натрия вальпроат, не нарушают связывания доцетаксела с белками плазмы. Дексаметазон также не влияет на степень связывания доцетаксела с белками плазмы. Доцетаксел не влияет на связывание дигитоксина с белками плазмы крови.

Фармакокинетика доцетаксела, доксорубицина и циклофосфамида не изменялась при их совместном применении.

Имеются сведения о взаимодействии доцетаксела и карбоплатина. При применении комбинации карбоплатина и доцетаксела клиренс карбоплатина увеличивается на 50% по сравнению с монотерапией карбоплатином.

Особые указания

Нейтропения

Следует тщательно контролировать клинические анализы крови у пациентов, получающих терапию препаратом Таксотер. При развитии выраженной нейтропении (< 500/мкл в течение 7 дней) во время курса терапии препаратом Таксотер рекомендуется снизить дозу препарата на последующих циклах или проводить адекватную симптоматическую терапию. Продолжать лечение препаратом Таксотер возможно после восстановления числа нейтрофилов до 1500/мкл.

В случае получения Г-КСФ пациентами, получающими Таксотер в комбинации с цисплатином и фторурацилом, фебрильная нейтропения и/или нейтропенические инфекции развиваются реже. Поэтому при применении этой комбинации необходимо с профилактической целью назначение Г-КСФ для уменьшения риска развития осложненной нейтропении (фебрильной нейтропении, длительной нейтропении, нейтропенической инфекции). Следует тщательно следить за состоянием и лабораторными показателями пациентов, получающих эту химиотерапевтическую схему. Если пациенты получают первичную профилактику Г-КСФ (с первого цикла) при назначении препарата Таксотер в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом (режим химиотерапии ТАС) фебрильная нейтропения и/или нейтропеническая инфекция развиваются реже. Поэтому при адъювантной химиотерапии рака молочной железы по схеме ТАС для уменьшения риска развития осложненной нейтропении (фебрильной нейтропении, длительной нейтропении, нейтропенической инфекции) следует рассматривать вопрос о профилактическом введении Г-КСФ с первого цикла. Следует тщательно следить за состоянием пациентов, получающих ТАС.

Реакции повышенной чувствительности

С целью выявления реакций повышенной чувствительности пациентов следует тщательно наблюдать, особенно во время первой и второй инфузий. Развитие реакций повышенной чувствительности возможно на самых первых минутах инфузий препарата Таксотер, поэтому при его введении необходимо иметь лекарственные средства и оборудование для лечения артериальной гипотензии и бронхоспазма. Легкие проявления повышенной чувствительности (покраснение лица или локализованные кожные реакции) не требуют прерывания введения препарата. Несмотря на премедикацию, у пациентов наблюдались тяжелые реакции гиперчувствительности, такие как выраженное снижение АД, бронхоспазм или генерализованная сыпь/эритема и очень редко фатальные анафилактические реакции. Появление реакций повышенной чувствительности требует немедленного прекращения введения препарата Таксотер и проведения соответствующей, терапии. Повторное введение препарата Таксотер у пациентов, перенесших тяжелые реакции повышенной чувствительности, запрещается.

Пациенты с печеночной недостаточностью

У пациентов, получающих монотерапию доцетакселом в дозе 100 мг/м 2 и имеющих повышенную активность сывороточных трансаминаз (АЛТ и/или ACT), более чем в 1.5 раза превышающую ВГН, в сочетании с повышением сывороточного уровня ЩФ более чем в 2.5 раза выше ВГН, крайне высок риск развития тяжелых побочных эффектов, таких как сепсис, желудочно-кишечные кровотечения, фебрильная нейтропения, инфекции, тромбоцитопения, тяжелые токсические поражения кожи вплоть до летального исхода, а также стоматита и астении. В связи с этим у таких пациентов с повышенными показателями функции печени рекомендуемая доза препарата Таксотер составляет 75 мг/м 2 .

Функциональные пробы печени следует проводить до начала лечения и перед каждым последующим циклом терапии препаратом Таксотер. У пациентов с повышенным уровнем билирубина и/или повышенной активностью АЛТ и ACT (>3.5 ВГН) в сочетании с повышением уровня ЩФ >6 ВГН, Таксотер применять не рекомендуется. В настоящее время отсутствуют данные относительно применения препарата Таксотер в комбинации с другими препаратами у пациентов с нарушениями функции печени.

Задержка жидкости

Необходимо тщательное наблюдение за пациентами с выраженной задержкой жидкости: с выпотом в плевральную полость, перикард или с асцитом. При появлении отеков - ограничение солевого и питьевого режима и назначение диуретиков.

Лейкемия

При применении комбинации препарата Таксотер с доксорубицином и циклофосфамидом по поводу операбельного рака молочной железы риск развития отсроченных миелодисплазии и/или миелоидной лейкемии требует регулярного гематологического контроля.

Сердечная недостаточность

У пациентов, получавших Таксотер в комбинации с трастузумабом по поводу метастатического рака молочной железы с опухолевой гиперэкспрессией HER2, особенно после содержащей антрациклины химиотерапии (доксорубицин или эрирубицин), возможно развитие сердечной недостаточности, она может быть средней тяжести или тяжелой и приводить к смерти. Когда пациентке показано лечение препаратом Таксотер в комбинации с трастузумабом, она должна пройти исходное кардиологическое обследование. Каждые 3 месяца следует контролировать сердечную функцию, что позволяет выявить развивающуюся сердечную недостаточность. Следует пользоваться инструкцией по медицинскому применению препарата трастузумаб.

Пациенты пожилого возраста

По сравнению с пациентами моложе 60 лет у пациентов в возрасте 60 лет и старше, получающих комбинированную химиотерапию Таксотер + капецитабин, наблюдалось увеличение частоты связанных с лечением побочных реакций 3 и 4 степени тяжести, связанных с лечением серьезных побочных реакций и ранней отмены лечения вследствие развития побочных реакций.

Нейротоксичность

Развитие тяжелой сенсорной невропатии требует снижения дозы препарата Таксотер.

В препарате Таксотер содержится этанол в концентрации 50 объемных % (т.е. до 0.385 г (0.5 мл) безводного этанола во флаконе 20 мг/1 мл, до 1.58 г (2 мл) безводного этанола во флаконе 80 мг/4 мл и до 3.16 г (4 мл) безводного этанола во флаконе 160 мг/8 мл). Это следует принимать во внимание при применении препарата у пациентов с алкоголизмом и пациентов из группы риска (пациентов с заболеваниями печени и эпилепсией).

Меры предосторожности при обращении с препаратом Таксотер

Как и в случае других потенциально токсических веществ, необходимо соблюдать осторожность при применении препарата Таксотер и приготовлении растворов. Рекомендуется пользоваться перчатками. Если концентрат препарата Таксотер или инфузионный раствор препарата Таксотер попадает на кожу, то ее следует немедленно тщательно вымыть водой с мылом. При попадании концентрата или инфузионного раствора препарата Таксотер на слизистые оболочки их следует немедленно тщательно промыть водой.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Специальных исследований не проводилось. Однако развитие побочных реакций со стороны нервной системы, органа зрения, ЖКТ, а также наличие в составе препарата этанола могут привести к снижению скорости психомоторных реакции и внимания. В связи с этим пациентам не рекомендуется во время лечения препаратом Таксотер управлять автомобилем и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности.

Беременность и лактация

Таксотер противопоказан к применению при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Женщинам и мужчинам детородного возраста следует избегать зачатия, применяя надежные методы контрацепции, во время применения препарата и как минимум в течение 3 мес после его отмены.

Женщинам в случае возникновения беременности во время лечения следует срочно сообщить об этом своему лечащему врачу.

Т.к. в доклинических исследованиях было показано, что доцетаксел имеет генотоксическое действие и может нарушить мужскую фертильность (способность к зачатию), мужчинам, получающим лечение доцетакселом, рекомендуется воздерживаться от зачатия ребенка во время лечения доцетакселом и в течение не менее 6 месяцев после окончания химиотерапии. Пациентам можно посоветовать до лечения произвести консервацию спермы.

Капецитабин , наблюдалось увеличение частоты связанных с лечением побочных реакций 3 и 4 степени тяжести, связанных с лечением серьезных побочных реакций и ранней отмены лечения вследствие развития побочных реакций.

Имеются ограниченные данные о применении комбинации доцетаксела с доксорубицином и циклофосфамидом у пациентов старше 70 лет.

У пациентов в возрасте 65 лет и старше, получавших лечение препаратом Таксотер каждые 3 недели по поводу рака предстательной железы, частота изменений ногтей была на ≥10% выше, чем у пациентов более молодого возраста, а у пациентов 75 лет и старше частота лихорадки, диареи, анорексии и периферических отеков была на ≥10% выше, чем у пациентов более молодого возраста.

При применении комбинации доцетаксела с цисплатином и фторурацилом следующие побочные реакции (всех степеней тяжести) встречались у пациентов старше 65 лет на ≥10% чаще, чем у пациентов более молодого возраста: летаргия (сонливость, заторможенность, оцепенение), стоматит, нейтропеническая инфекция. Поэтому пациентам старше 65 лет, получающим эту комбинацию, требуется тщательное наблюдение.

Условия отпуска из аптек

Препарат отпускается по рецепту.

Условия и сроки хранения

Препарат следует хранить в недоступном для детей, защищенном от света месте при температуре от 2° до 25°C. Срок годности - 2 года.

(использованного в виде тригидрата доцетаксела), вспомогательным веществом является полисорбат 80 - в объеме 0,5 мл. Прилагается растворитель: 191,1 мг этанола, а также 1,5 мл воды для инъекций.

Во флаконе конц. 80 мг объемом 2 мл содержится 80 мг активного вещества – доцетаксела (использованного в виде тригидрата доцетаксела), вспомогательным веществом является полисорбат 80 — 2 мл. Прилагается растворитель: 764,4 мг этанола, а также 6 мл воды дистиллированной для инъекций.

Во флаконе конц. доцетаксела 160 мг (использован в виде тригидрата доцетаксела), объем флакона 8 мл вспомогательными веществами являются этанол — 3,2 г и полисорбат 80 - 4,3 г.

Форма выпуска

Концентрат для смешивания инфуз. раствора (20 мг на 0,5 мл или 80 мг на 2 мл) представляет собой маслянистого состава раствор, имеющий желтый или коричневато-желтый цвет. Для приготовления используется прозрачный бесцветный растворитель. Выпускается препарат с растворителем во флаконах из бесцветного стекла первого типа, закупоренных резиновыми пробками и обжатых алюминиевыми колпачками с пластмассовыми крышечками flip-off, имеющими зеленый (конц. 20 мг) либо красный цвет (конц. 80 мг).

Концентрат для смешивания инфуз. раствора (20 мг в 1 мл) представляет собой раствор, имеющий желтый или коричнево-желтый цвет. В зависимости от концентрации действующего вещества цвет пластмассовой крышечки flip-off отличается:

• 20 мг во флаконах по 1 мл имеют крышечки зеленого цвета;
• 80 мг во флаконах по 4 мл выделено розовым цветом;
• 160 мг во флаконах по 8 мл – синим.

Флаконы запечатаны в контурные ячейковые упаковки ПВХ, запаяны ПЭ плёнкой и помещены в картонные пачки.

Фармакологическое действие

Обладает цитостатическим и противоопухолевым действием.

Фармакодинамика и фармакокинетика

Данный противоопухолевый препарат имеет растительное происхождение и относится к группе таксоидов . Механизм действия основывается на накоплении тубулина в микротрубочках и препятствованию их распада для нарушения процесса деления клеток опухоли. Активное вещество преимущественно проявляет активность по отношению к клеткам, продуцирующим избыточное количество Р-гликопротеина (сокр. Р-gР), который кодируется геном мультирезистентности к химиотерапевтическим ЛС.

Исследования in vivo показали, что Таксотер обладает широким спектром активности по отношению к опухолям у лабораторных мышей (перевитых человеческих опухолевых клеток). Эффективность была установлена для , рака яичников , желудка , головы и шеи, немелкоклеточного рака легкого , гормонорезистентного рака предстательной железы .

Характеристика фармакокинетики доцетаксела : дозозависимая, трехфазная модель со временем полувыведения α, β, γ фазы - 4 минуты, 36 минут и 11 часов соответственно.

Активное вещество связывается с плазменными белками крови на ≥95%. Тертбутиловая эфирная группа доцетаксела подвергается окислению системой изоферментов Р450. В течение недели происходит выведение: почками с мочой (от 6% дозы), через ЖКТ вместе с калом (75%), 80% введенной дозы в первые двое суток выделяется в виде неактивных метаболитов с каловыми массами.

Проведение комбинированной терапии доцетакселом в комплексе с , не приводит к изменению их фармакокинетических показателей.

Показания к применению

Таксотер применяется при лечении опухолей и прочих новообразований в комбинации с различными препаратами:

• рак молочной железы (операбельный): Таксотер применяется в комплексе с , при адъювантной ) может быть без или с поражением регионарных лимфоузлов;
• РМЖ (операбельный) с гиперэкспрессией HER 2 в комплексе с Доксорубицином и Циклофосфамидом и последующей терапией Таксотера с Трастузумабом );
• РМЖ местнораспространенный либо метастатический в комплексе с Доксорубицином как лечение первой линии, монотерапия, либо с ;
• метастатический РМЖ с гиперэкспрессией HER 2 (в комбинации с Трастузумабом , ЛС 1-й линии).

• местнораспространенный тип либо метастатический немелкоклеточный тип рака легкого в случае неэффективности химиотерапии как препарат монотерапии;
• нерезектабельный местнораспространенный тип либо метастатический немелкоклеточный в комплексе с Цисплатином или с как альтернативное лечение для базирующейся на Цисплатине терапии – в качестве лекарственного средства 1-й линии.

Злокачественные новообразования яичников

• метастатическое злокачественное новообразование яичников: Таксотер применяется в случае неэффективности предыдущей химиотерапии первой линии и применяется как монотерапия либо препарат второй линии.

• гормонорезистентный метастатический (андрогеннезависимый AI) рак предстательной железы в комплексе с либо .

• при метастатическом раке желудка , включая новообразования области перехода пищевода в желудок – в комплексе с Цисплатином , Фторурацилом как лечение первой линии.

Злокачественные новообразования головы, а также шеи

• при местнораспространенном плоскоклеточном раке головы, а также шеи Таксотер используется в комплексе с Цисплатином , Фторурацилом – в качестве индукционной терапии.

Противопоказания

Противопоказания необходимо учитывать применяя Таксотер как в монотерапии, так и в комбинации с прочими ЛС:

• наличие реакций гиперчувствительности к активному доцетакселу либо полисорбату 80 ;
• схожее количество нейтрофилов – в пределах 1500/мкл в периферической крови;
• выраженные функциональные нарушения печени;
• беременные или кормящие грудью пациентки;
• детская возрастная группа до 18 лет.

С осторожностью применяют Таксотер с препаратами, способными индуцировать или ингибировать изоферменты 3А цитохрома Р450, а также метаболизироваться с их помощью. К ним относятся , различные противогрибковые средства из имидазолов (к примеру, ), Тролеандомицин , Ритонавир и ингибиторы ферментов — протеаз.

Побочные действия

Частота развития побочных реакций указаны с использованием классификации НПР ВОЗ:

• очень часто возникали побочные реакции, если ≥10 %;
• часто 1-10% случаев;
• нечасто, когда 0,1 — 1%;
• редко возникали 0,01 — 0,1%;
• очень редко наблюдались – меньше 0,01%.

Монотерапия Таксотером

Могут возникать следующие реакции со стороны различных систем, органов человеческого организма:

• Кровь и лимфатическая система: ≥10 % обратимая или некумулятивная нейтропения , инфекции;1-10 % - развитие тяжелых инфекций на фоне понижения количества нейтрофилов в периферическом объеме крови, сепсис , пневмония , возможен — смертельный исход, тромбоцитопения , анемия , .
• Иммунная система: в ≥10 % случаев возникали легко или умеренно выраженные аллергические реакции в первые минуты в/в инфузий и проявлялись в виде гиперемии кожных покровов, сыпи, зуда, чувства стеснения в груди, боли в спине, одышки, лекарственной лихорадки, озноба; «часто» наблюдались более тяжелые аллергические реакции в виде сниженного АД, бронхоспазма, .
• Кожа и подкожные ткани: «очень часто» наблюдались обратимые реакции кожи слабо и умеренно выраженные в виде локализованных высыпаний с зудом на руках, ногах, лице, груди, а также гипо- либо гиперпигментацией ногтей, боли и онихолизис (потеря ногтя), ; у 1-10 % развивались тяжелые кожные реакции: высыпания с десквамацией , тяжелые проявления синдрома поражения ладоней.
• ЖКТ: «очень часто» побочные реакции возникали в виде тошноты, рвоты, поноса, анорексии , ; часто - эзофагит , боль в эпигастрии, сильные кровотечения желудочно-кишечного тракта.
• Печень и желчевыводящие пути: ≥10 % - увеличение сывороточной активности ферментов АСТ, АЛТ, ЩФ , количества .
• Нервная система: ≥10 % - , дизестезия , чувство жжения, мышечная слабость, нарушение вкуса; 1-10 % - тяжелые проявления нейросенсорных, нейромоторных реакций; 0,1-1% - тяжелые нарушения вкусовых ощущений.
• Сердце: «часто» возникали нарушения сердечного ритма; нечасты случаи возникновения сердечной недостаточности .
• Сосуды: у 1-10 % наблюдалось повышение или снижение АД и кровотечения.
• Дыхательная система: одышка.
• Опорный аппарат: миалгия , артралгия .
• Общее: отеки , увеличение веса тела.

Таксотер в комбинированной терапии

• С : увеличение частоты возникновения анемии , нейтропении , тромбоцитопении , инфекций , в том числе тяжелые формы, возникновение ощущения тошноты, рвота, понос, стоматит , сердечная недостаточность , выпадение волос, при этом снижается частота развития аллергических реакций (со стороны кожи, ногтей, задержки жидкости), развитие анорексии, нейросенсорных и моторных реакций, гипотензии , миалгии , астении .
• С Доксорубицином и Циклофосфамидом (по схеме ТАС ): снижение частоты возникновения нейтропении , анемии , инфекций, аллергических реакций, отеков, побочных реакций нервной системы, диареи, аритмии, но увеличение частоты анемии, тромбоцитопении , стоматита , тошноты, рвоты, запора, нарушений вкуса, артралгии и . Дополнительные побочные реакции: , миелоидная , миелодиспластический синдром . Причем, Г-КСФ способен снизить частоту нейтропении и последующих нейтропенических инфекций на 60%.
• С Капецитабином : более часты побочные эффекты со стороны ЖКТ, артралгии , тяжелые тромбоцитопения и анемия , гипербилирубинемия , ладонно-подошвенный синдром , однако, более редки случаи нейтропении , алопеции , онихолизиса , астении и миалгии , анорексии и сниженного аппетита. Дополнительные побочные реакции: , сухость и полости рта, дерматиты и эритематозные сыпи, пирексия , боли в конечностях, в спине, проявления летаргии (сонливость, оцепенение, заторможенность), одышка и кашель, носовые кровотечение, парестезия , головокружение, периферическая нейропатия, дегидратация.
• С Трастузумабом : чаще возникает тошнота, и прочие вышеописанные нарушения ЖКТ на фоне Таксотера, а также нейтропения , артралгия , развивается анорексия , тяжелые токсические проявления 4-й степени, сердечная недостаточность (в комбинации с предварительной адъювантной терапией с антрациклинами ). Более редки случаи нейтропении 3 и 4 степени, астении, алопеции, поражений ногтей, кожных высыпаний, рвоты, стоматита и миалгии. Дополнительные побочные эффекты: слезотечение, конъюнктивиты и воспаления слизистых оболочек, эритема , назофарингиты , носовые кровотечения, ринорея , гриппоподобные проявления, кашель, повышенная температура, озноб, летаргия либо бессонница , одышка, несварение , парестезия , головные боли.
• Схема АС-ТН ведет к увеличению частоты развития большинства побочных реакций, к примеру, алопеции , анемии , тромбоцитопении , ощущение тошноты, миалгии , артралгии , сердечной недостаточности и прочее. Реже наблюдались: тяжелая и фебрильная нейтропения , задержка жидкости, проявления нейросенсорных, нейромоторных реакций, сыпи с десквамацией, аллергических реакций. Дополнительно: бессонница , повышение количества креатинина в крови.
• С либо Карбоплатином : увеличение частоты возникновения тромбоцитопении , тошноты, диареи, анорексии, местных реакций. Снижение случаев нейтропении , анемии, инфекций, кожных реакций и поражений ногтей, отеков, стоматитов, нейросенсорных и в меньшей степени - нейромотороных реакций, алопеции , астении , миалгии . Дополнительно может возникать , в т.ч. при отсутствии инфекции, а также боли.
• С или Преднизоном : значительное уменьшение частоты побочных проявлений в виде анемии, инфекции, нейтропении , тромбоцитопении , аллергических реакций, миалгии , артралгии , нейросенсорных, нейромоторных реакций, выпадения волос, сыпи с десквамацией, анорексии, задержки жидкости, вышеуказанных реакций ЖКТ на фоне Таксотера, кроме — нарушения вкуса и сердечной недостаточности , случаи которых учащаются. Дополнительно: носовые кровотечения, кашель, слезотечение, одышка.
• С Цисплатином и Фторурацилом чаше наблюдается анемия, тромбоцитопения , фебрильного типа нейтропения и развитие нейтропенических инфекций (в том числе при использовании Г-КСФ ), возможно возникновение тошноты с рвотой, развитие анорексии , стоматита , диареи, эзофагита/дисфагии и болей при глотании. При этом более редкими становятся инфекции и аллергические проявления, отеки, невропатии, миалгия , а также алопеция . Дополнительный список побочных реакций: лихорадка , летаргические проявления, изменение слуха, головокружения, слезливость, изжога, миокарда, конъюнктивит , снижение веса.

Информация об использовании Таксотера после регистрации

Установлено, что на фоне доцетаксела и химиотерапевтических средств и/или облучения «очень редко» возникали острая форма миелоидной лейкемии и миелодиспластический синдром . Кроме того, со стороны отдельных органов, систем были получены следующие данные:

• Кровь и лимфатическая система: зафиксированы случаи угнетения кроветворения в костном мозгу, развития синдрома ДВС (диссеминированного внутри сосудистого свертывания ) чаще всего в сочетании с сепсисом либо поли органной недостаточностью .
• Иммунная система: «редко» , вплоть до летального исхода (вероятность больше при отсутствии премедикации).
• Нервная система: «редко» судороги или преходящие потери сознания, иногда возникающие непосредственно при в/в инфузиях.
• Органы зрения: «редко» слезотечение, конъюнктивит , визуальные расстройства, «очень редко» обструкции слезного канала, вплоть до его разрыва.
• Органы слуха: «редко» случаи ототоксического влияния препарата, нарушение и/или потеря слуха.
• ССС: венозные тромбоэмболические осложнения, .
• Дыхательная система: респираторный острый дистресс синдром , интерстициальная пневмония или болезнь легких, дыхательная недостаточность, легочный фиброз и прочие осложнения, которые могут спровоцировать летальный исход.
• ЖКТ: «редко» перфорация , колит , кишечная непроходимость , обструкция .
• Печень и желчевыводящие пути: гепатит , возможен смертельный исход у больных с заболеваниями печени.
• Эпидермис: , многоформная эритема , синдром Стивенса-Джонсона , токсический некролиз . Лимфангиэктатический отек может привести к подобным склеродермии изменениям.
• Местные реакции: редки случаи феномена возврата местного лучевого эффекта в области ранее облученной, а также развитие отека легких.
• Почки и мочевыводящие пути: ухудшение функционального состояния почек, вплоть до почечной недостаточности в связи с нефротоксическим действием препарата.
• Обмен веществ: гипонатриемия , вызванная дегидратацией, пневмонией и рвотой.

Таксотер, инструкция по применению (Способ и дозировка)

Таксотер необходимо вводить в/в капельно на протяжение 1 ч один раз в три недели.

Премедикация ГКС

Чтобы предупредить реакций гиперчувствительности и уменьшить задержку жидкости при отсутствии противопоказаний, до терапии Таксотером (за 1 день) начинают премедикацию ГКС , к примеру, Дексаметазоном . Его принимают: внутрь 16 мг за два приема в течение суток на протяжении 3 дней.

В целях снижения риска гематологических осложнений профилактически вводят гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (сокр. Г-КСФ) .

Различные типы рака молочной железы (РМЖ)

Использование адьювантной терапии: операбельный РМЖ с и без поражений регионарных лимфоузлов, дозировка составляет 75 мг на м квадр. через 1 ч после введённого Доксорубицина в дозе 50 мг/м квадр. и Циклофосфамида в дозе 500 мг/м квадр. каждые три недели (по схеме ТАС). Рекомендовано проводить 6 циклов. Дозировка для операбельного РМЖ с гиперэкспрессией HER 2:

• Химиотерапия АС-ТН : АС (1–4-й цикл) Доксорубицин 60 мг на м квадр. с последующим введением Циклофосфамида 600 мг на м квадр. повторяя через 21 день;
• ТН (5–8-й цикл): Доцетаксел 100 мг на м квадр. один раз в три недели 4 цикла + Трастузумаб каждую неделю (через 3 недели после АС в 1-й день вводят нагрузочную дозу Трастузумаба — 4 мг на кг, 2-й — 100 мг/м квадр. доцетаксела; 8-й, а также и 15-й - 2 мг на кг Трастузумаба. Циклы 6–8: в 1-й день- 100 мг на м квадр. доцетаксела и 2 мг на кг Трастузумаба, 8-й и 15-й - 2 мг на кг Трастузумаба. После 3 недель с 1-го дня 8-го цикла - 6 мг/кг Трастузумаба вводят каждые 3 недели. Трастузумаб рекомендуется вводить на протяжении года.

Местнораспространенный либо метастатический РМЖ

• Терапия первой линии: вводить доцетаксел 75 мг на м квадр. вводится с Доксорубицином в дозе 50 мг на м квадр.
• Терапия второй линии: доза доцетаксела как препарата монотерапии — 100 мг на м квадр. При комбинировании с Трастузумабом еженедельно Таксотер вводят по 100 мг на м квадр. каждые три недели (начиная после введения 1-й дозы Трастузумаба и продолжают непосредственно после его введения).
• Комбинированная терапия с Капецитабином : стандартная доза доцетаксела 75 мг на м квадр. каждые три недели + 1250 мг на м квадр. Капецитабина принимать внутрь два раза в сутки через 0,5 ч после еды на протяжение 2 недель, затем — недельный период отдыха.

Разновидности немелкоклеточного рака легкого

В случае, если не получалась ранее химиотерапия, то рекомендованная схема лечения включает: 75 мг на м квадр. доцетаксела , затем сразу - введение 75 мг на м квадр. Цисплатина введение за 0,5-1 час либо 6 мг на мл в 1 мин Карбоплатина (AUC) за 0,5-1 час. При неэффективности химиотерапии рекомендуется проводить монотерапию доцетакселом , дозировка: 75 мг на м квадр.

Метастатические злокачественные новообразования яичников

Проводят терапию второй линии применяя в монотерапии доцетаксел в дозе 100 мг на м квадр.каждые три недели.

Злокачественные новообразования предстательной железы

Предписываемая дозировка Таксотера — 75 мг на м квадр. один раз в три недели. Рекомендовано длительно принимать Преднизон или Преднизолон по 5 мг внутрь за 2 раза в течение суток.

Рак желудка и области пищеводно-желудочного перехода

Рекомендованная доза Таксотера — 75 мг на м квадр. + последующая в/в инфузия (1–3 часа) Цисплатина в дозе 75 мг на м квадр., исключительно в 1-й день последующих циклов химиотерапии. После инфузии Цисплатином следует провести суточную в/в инфузию с Фторурацилом в дозе 750 мг на м квадр. на протяжение 5 суток. Лечение необходимо повторять каждые три недели. Дополнительно рекомендуется премедикация противорвотными препаратами и соответствующая гидратация для терапии Цисплатином .

Злокачественные новообразования головы, шеи

Следует проводить премедикацию, используя противорвотные препараты с соответствующей гидратацией перед и после введения препарата Цисплатин , а также профилактику нейтропенических инфекций (использовать ).

Индукционная химиотерапия и последующая лучевая терапия

Проводить в первый день циклов химиотерапии рекомендуемая доза Таксотера — 75 мг на м квадр. одночасовой в/в инфузии + последующее введение 75 мг на м квадр. Цисплатина 1 час. Затем необходимо непрерывно вводить в/в инфузионно Фторурацил — 750 мг на м квадр. в сутки 5 дней. Повторять схему каждые три недели на протяжении 4 циклов, затем – провести лучевую терапию.

Индукционная химиотерапия и последующая химиолучевая терапия

Проводить в первый день циклов химиотерапии рекомендуемая доза Таксотера — 75 мг на м квадр. в/в инфузии + последующая 0,5–3-часовая в/в инфузия Цисплатином в дозе 100 мг на м квадр. Затем необходимо непрерывно вводить в/в инфузионно Фторурацил — 1000 мг на м квадр. в сутки 4 дня. Повторять схему каждые три недели на протяжении всего 3 циклов, затем – провести химиолучевую терапию.

Инструкция по приготовлению инфузионного раствора Таксотера

Чтобы приготовить предварительно смешанный раствор концентрации доцетаксела в 10 мг на мл следует концентрат для приготовления инф. раствора предварительно развести в растворителе, имеющемся в упаковке. Для этого всё содержимое флакона вместе с растворителем при соблюдении асептических условий наберите иглой в шприц, разместив флакон немного под углом и вводите во флакончик с Таксотером. Далее полученную смесь перемешайте, переворачивая, но не встряхивая флакон, вверх и затем — вниз на протяжение 45 секунд. Оставьте смесь на 5 минут в условиях комнатной температуры и проверьте гомогенность, прозрачность, наличие пены в полученном растворе. Проверьте на наличие осадка: при обнаружении – уничтожить.

Следующий этап использования приготовленного инф. раствора предполагает предварительное смешивание раствора в соответствии с необходимой дозой и дальнейшего введения в инф. мешок или флакон (при условии содержания 250 мл 5-процентного раствора или 0,9-процентного ). Перемешайте инф. мешок или флакон вращательными движениями. Инфузию следует проводить не позже, чем через 4 часа после приготовления (1 ч введения включительно) при соблюдении 25 °C температуры хранения и стандартных условий освещения.

Передозировка

Симптоматика: подавленная функция костного мозга, мукозит , периферическая нейротоксичность.

Способ лечения: доцетаксела неизвестен, потому при передозировке больного госпитализируют, назначают Г-КСФ , проводят симптоматическую терапию с постоянным контролем жизненно важных функций.

Взаимодействие

• ведет к снижению клиренса доцетаксела на 50%.
• Одновременное применение доцетаксела с Карбоплатином приводит к увеличению клиренса Карбоплатина на 50% в сравнении с показателями при монотерапии Карбоплатином.

Условия продажи

Для приобретения противоопухолевого препарата Таксотер необходим рецепт.

Условия хранения

Необходимо, чтобы место было защищено от лучей света, а температура — в пределах 2–25° Цельсия. Рекомендуется ограничить доступ детям.

Если упакованный препарат с растворителем хранился в холодильнике, то перед смешиванием следует их подержать при комнатной температуре около 5 минут.

Срок годности

Не использовать по истечении 36 месяцев от даты, указанной на упаковке.

Особые указания

Лечение Таксотером должно проводиться исключительно в условиях стационара, курироваться опытным врачом, специализирующимся на противоопухолевой химиотерапии. Необходимо тщательное наблюдение за клиническими показателями крови.

Доцетаксел обладает генотоксическим действием и способен нарушать мужскую , потому при лечении доцетакселом и 6 мес. после окончания следует воздержаться от зачатия ребенка. Пациентам рекомендуется до начала лечения совершить консервацию спермы .

Аналоги

Совпадения по коду АТХ 4-го уровня:

• Доцет;
• Доцетакс;
• Доцетаксел;
• Доцетактин;
• Таксолик.