Антонова О.П., Малюгин Б.Э.
Применение рекомбинантного тканевого активатора плазминогена в лечении фибринозного увеита после одномоментной кератопластики и хирургии катаракты (клинический случай)
1 НМИЦ «МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н. Федорова» Минздрава РФФибринозный увеит относится к числу тяжелых осложнений послеоперационного периода хирургии катаракты и кератопластики. Длительное нахождение фибрина в передней камере изменяет и усугубляет течение послеоперационного периода. Возникает опасность токсического и механического воздействия на окружающие ткани, в частности на эндотелиальные клетки трансплантата, а передние синехии, возникающие между иридохрусталиковой диафрагмой и трансплантатом, могут вызвать его (трансплантата) отслоение. Наличие фибринозного выпота в передней камере требует интенсивной местной и системной кортикостероидной терапии, что, в свою очередь, затягивает процесс зрительной реабилитации, при этом длительное лечение может не привести к желаемому конечному результату. Формирование фибринозной зрачковой мембраны ухудшает функциональный результат даже выполненной на высоком техническом уровне операции и вызывает необходимость проведения повторных вмешательств.
Основными препаратами в лечении фибринозного увеита являются фибринолитики и активаторы плазминогена: фибринолизин, стрептодеказа, урокиназа и др. Однако все указанные препараты, кроме урокиназы, являются чужеродными для организма человека белками и нередко вызывают аллергические реакции. Кроме того, в дозах, необходимых для активного фибринолиза, они токсичны для внутренних, а в ряде случаев и для наружных оболочек глаза.
Одним из последних среди препаратов группы тромболитиков в офтальмохирургии является рекомбинантный тканевой активатор плазминогена (рТАП). рТАП является аллогенным ферментом. Его природный аналог находится практически во всех тканях и органах человеческого организма, в том числе и во всех структурах глаза. Поэтому этот фермент не имеет антигенных свойств. Отличительной чертой рТАП является его высокая специфичность к фибрину. Активация плазминогена происходит только на поверхности патологического субстрата (сгустка крови или фибрина), в то время как активации системного фибринолиза при использовании рТАП не происходит.
Фермент алтеплаза, содержащий рекомбинантный тканевой активатор плазминогена, оказывает выраженный тромболитический эффект при таких заболеваниях, как острый инфаркт миокарда, тромбоэмболии легочной артерии и сосудов головного мозга. О результатах применения рТАП в офтальмологии зарубежные ученые впервые сообщили в 80 —е гг. прошлого столетия. Имеется ряд зарубежных работ, посвященных изучению влияния рТАП на внутриглазной фибринолиз в эксперименте и данные о его единичном использовании в клинике. В отечественной литературе первые публикации по данной проблеме относятся к 1995 г.
К настоящему моменту опубликовано немало работ, преимущественно зарубежных исследователей, по применению рТАП в лечении фибринозных увеитов. В ходе ряда исследований изучены вопросы эффективности рТАП при различной патологии глаза, способы его введения, разовые и курсовые дозы препарата, его совместимость с традиционными методами лечения.
В современной отечественной офтальмологии рТАП в лечении послеоперационных осложнений используется крайне редко, что объясняется высокой стоимостью препарата, а следовательно, не является повседневным выбором в борьбе с фибринозным увеитом.
Цель - изучить на собственном клиническом примере эффективность и безопасность применения рекомбинантного тканевого активатора плазминогена в лечении послеоперационного фибринозного увеита.
Материал и методы
Нами был обследован 1 пациент, 77 лет, с диагнозом эндотелиальной дистрофии роговицы Фукса, сочетанной с катарактой. Острота зрения при поступлении - 0,05, кератопахиметрия - 650 мкм в центральной точке, плотность эндотелиальных клеток определить не удалось. Исходя из вышеуказанных данных было принято решение о проведении одномоментной операции: факоэмульсификация катаракты с имплантацией заднекамерной ИОЛ и задняя автоматизированная послойная кератопластика. На первые сутки послеоперационного периода роговица прозрачна, единичные складки десцеметовой мембраны, передняя камера средней глубины, влага передней камеры прозрачна, радужка структурна, ИОЛ в капсульном мешке, в правильном положении, ПЭК - 1340 кл/мм 2 . В течение первых четырёх суток послеоперационного периода состояние глаза оставалось стабильным. Терапия в послеоперационном периоде была стандартной и включала в себя инстилляции антибиотиков, кортикостероидов, гипотензивных препаратов, кератопротекторов, субконъюнктивальные инъекции кортикостероидов. На пятые сутки после операции при биомикроскопии в передней камере визуализировался фибринозный экссудат, который представлял собой зрачковую мембрану с передними синехиями, фиксированными к краям трансплантата (рис. 1), в связи с чем вышеуказанная терапия была скорректирована: увеличена кратность инстилляций антибиотиков и кортикостероидов в сутки, добавлены инстилляции мидриатиков, НПВС, системное введение кортикостероидов.
Данная терапия проводилась в течение 15 —и дней, но положительной динамики не последовало. Вопрос повторного хирургического вмешательства с целью аспирации фибринозного выпота из передней камеры был отклонен в связи с высоким риском отслойки трансплантата. Было принято решение о применении рекомбинантного тканевого активатора плазминогена («Актилизе» Boehringer Ingelheim Pharma, Германия). На 16 сутки послеоперационного периода рТАП был введен в переднюю камеру в количестве 25 мкгр/мл, 0,2 мл. Расчет представленной дозы препарата был основан на результатах ряда работ зарубежных исследователей.
Результаты
Положительная динамика была отмечена уже в ближайшие часы: к 3 —у часу после введения препарата зрачковая мембрана уменьшилась вдвое, передние синехии, фиксированные к краям трансплантата, полностью отсутствовали. К 8 —у часу после введения рТАП наблюдалось практически полное рассасывание, оставалось незначительное количество фибрина на передней поверхности ИОЛ. На следующие сутки по данным OCT Visante на передней поверхности ИОЛ отмечалось сохранение зрачковой мембраны, размеры которой в сагиттальной плоскости составили 0,21 —0,28 мм. Для оценки состояния монослоя эндотелиальных клеток трансплантата после введения рТАП в переднюю камеру был проведен подсчет ПЭК, который составил 1290 кл/мм 2 , острота зрения - 0,3. На 7 —е сутки после введения рТАП при биомикроскопии фибринозная мембрана наблюдалась на передней поверхности ИОЛ у зрачкового края радужки, по данным OCT Visante размеры остаточного фибрина были следующие: в сагиттальной плоскости - 0,09 мм, во фронтальной плоскости - 0,54 мм. ПЭК - 1310 кл/мм 2 , острота зрения оставалась стабильной - 0,3. Спустя 1 мес. после введения рТАП наступило полное разрешение фибринозного процесса в передней камере, ПЭК - 1280 кл/мм 2 , острота зрения - 0,4. Стоит отметить, что в течение всего послеоперационного периода, сопровождавшегося вышеизложенной терапией, введением рТАП в переднюю камеру, трансплантат оставался прозрачным, состоятельным, отмечалось его полное прилегание к задним слоям стромы реципиента (рис. 2).
Выводы
Исходя из вышеизложенного клинического случая, можно сделать заключение, что процесс рассасывания фибрина в передней камере при однократном внутрикамерном введении рТАП многократно ускоряется. Таким образом, основываясь на собственном клиническом опыте, мы можем утверждать, что применение рекомбинантного тканевого активатора плазминогена является безопасной и эффективной альтернативой в устранении послеоперационных фибринозных мембран. Отсутствие побочных реакций и негативного влияния на роговичный эндотелий, полное разрешение фибринозного процесса под действием рТАП устраняет необходимость проведения повторных хирургических вмешательств, что, в свою очередь, снижает риск дислокации трансплантата и обеспечивает ускоренную зрительную реабилитацию пациента. К сожалению, высокая стоимость данного препарата исключает в большинстве случаев его использование в клинике.
Страница источника: 9
| Тканевой активатор плазминогена | |||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
PDB прорисовано на основе 1a5h. |
|||||||||||||
|
|||||||||||||
| Идентификаторы | |||||||||||||
| Символ | ; T-PA; TPA | ||||||||||||
| Внешние ID | OMIM: MGI : HomoloGene : ChEMBL : GeneCards : | ||||||||||||
| номер EC | |||||||||||||
|
|||||||||||||
| Профиль экспрессии РНК | |||||||||||||
| Ортологи | |||||||||||||
| Вид | Человек | Мышь | |||||||||||
| Entrez | |||||||||||||
| Ensembl | |||||||||||||
| UniProt | |||||||||||||
| RefSeq (мРНК) | |||||||||||||
| RefSeq (белок) | |||||||||||||
| Локус (UCSC) | |||||||||||||
| Поиск в PubMed | |||||||||||||
Тка́невой актива́тор плазминоге́на - белок, относящийся к группе секретируемых протеаз, превращающий профермент плазминоген в активную форму - плазмин , являющийся фибринолитическим ферментом. Синтезируется в виде одной цепи аминокислот, соединяющиейся с плазминогеном при помощи дисульфидных мостиков. Участвует в процессах ремоделирования тканей и миграции клеток. Гиперактивация фермента приводит к повышенной кровоточивости, сниженная активность - к угнетению процессов фибринолиза, что может привести к тромбозам и эмболиям.
Используемые обозначения : PLAT, tPA.
Генетика
В результате альтернативного сплайсинга из одного гена может образоваться три варианта транскриптов .
Применение
Рекомбинантный тканевой активатор плазминогена используется в лечении заболеваний, сопровождающихся тромбообразованием: это (инфаркт миокарда , тромбоэмболия лёгочной артерии и ишемический инсульт). Для полной эффективности препарат необходиомо ввести в течение первых 6 часов. В медицинской практике альтеплаза применяется под названием Актилизе и выпускается немецкой фармацевтической компанией Boehringer Ingelheim .
См. также
Напишите отзыв о статье "Тканевой активатор плазминогена"
Ссылки
- www.americanheart.org/presenter.jhtml?identifier=4751
- www.guideline.gov/summary/summary.aspx?doc_id=3422
|
||||||||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||||||||
Отрывок, характеризующий Тканевой активатор плазминогена
О! против страданий нет другого убежища.]Жюли сказала, что это прелестно.
– II y a quelque chose de si ravissant dans le sourire de la melancolie, [Есть что то бесконечно обворожительное в улыбке меланхолии,] – сказала она Борису слово в слово выписанное это место из книги.
– C"est un rayon de lumiere dans l"ombre, une nuance entre la douleur et le desespoir, qui montre la consolation possible. [Это луч света в тени, оттенок между печалью и отчаянием, который указывает на возможность утешения.] – На это Борис написал ей стихи:
«Aliment de poison d"une ame trop sensible,
«Toi, sans qui le bonheur me serait impossible,
«Tendre melancolie, ah, viens me consoler,
«Viens calmer les tourments de ma sombre retraite
«Et mele une douceur secrete
«A ces pleurs, que je sens couler».
[Ядовитая пища слишком чувствительной души,
Ты, без которой счастье было бы для меня невозможно,
Нежная меланхолия, о, приди, меня утешить,
Приди, утиши муки моего мрачного уединения
И присоедини тайную сладость
К этим слезам, которых я чувствую течение.]
Жюли играла Борису нa арфе самые печальные ноктюрны. Борис читал ей вслух Бедную Лизу и не раз прерывал чтение от волнения, захватывающего его дыханье. Встречаясь в большом обществе, Жюли и Борис смотрели друг на друга как на единственных людей в мире равнодушных, понимавших один другого.
Анна Михайловна, часто ездившая к Карагиным, составляя партию матери, между тем наводила верные справки о том, что отдавалось за Жюли (отдавались оба пензенские именья и нижегородские леса). Анна Михайловна, с преданностью воле провидения и умилением, смотрела на утонченную печаль, которая связывала ее сына с богатой Жюли.
– Toujours charmante et melancolique, cette chere Julieie, [Она все так же прелестна и меланхолична, эта милая Жюли.] – говорила она дочери. – Борис говорит, что он отдыхает душой в вашем доме. Он так много понес разочарований и так чувствителен, – говорила она матери.
– Ах, мой друг, как я привязалась к Жюли последнее время, – говорила она сыну, – не могу тебе описать! Да и кто может не любить ее? Это такое неземное существо! Ах, Борис, Борис! – Она замолкала на минуту. – И как мне жалко ее maman, – продолжала она, – нынче она показывала мне отчеты и письма из Пензы (у них огромное имение) и она бедная всё сама одна: ее так обманывают!
Борис чуть заметно улыбался, слушая мать. Он кротко смеялся над ее простодушной хитростью, но выслушивал и иногда выспрашивал ее внимательно о пензенских и нижегородских имениях.
Жюли уже давно ожидала предложенья от своего меланхолического обожателя и готова была принять его; но какое то тайное чувство отвращения к ней, к ее страстному желанию выйти замуж, к ее ненатуральности, и чувство ужаса перед отречением от возможности настоящей любви еще останавливало Бориса. Срок его отпуска уже кончался. Целые дни и каждый божий день он проводил у Карагиных, и каждый день, рассуждая сам с собою, Борис говорил себе, что он завтра сделает предложение. Но в присутствии Жюли, глядя на ее красное лицо и подбородок, почти всегда осыпанный пудрой, на ее влажные глаза и на выражение лица, изъявлявшего всегдашнюю готовность из меланхолии тотчас же перейти к неестественному восторгу супружеского счастия, Борис не мог произнести решительного слова: несмотря на то, что он уже давно в воображении своем считал себя обладателем пензенских и нижегородских имений и распределял употребление с них доходов. Жюли видела нерешительность Бориса и иногда ей приходила мысль, что она противна ему; но тотчас же женское самообольщение представляло ей утешение, и она говорила себе, что он застенчив только от любви. Меланхолия ее однако начинала переходить в раздражительность, и не задолго перед отъездом Бориса, она предприняла решительный план. В то самое время как кончался срок отпуска Бориса, в Москве и, само собой разумеется, в гостиной Карагиных, появился Анатоль Курагин, и Жюли, неожиданно оставив меланхолию, стала очень весела и внимательна к Курагину. Оглавление темы "Эозинофилы. Моноциты. Тромбоциты. Гемостаз. Система свертывания крови. Противосвертывающая система крови.":
1. Эозинофилы. Функции эозинофилов. Функции эозинофильных лейкоцитов. Эозинофилия.
2. Моноциты. Макрофаги. Функции моноцитов - макрофагов. Нормальное количество моноцитов - макрофагов.
3. Регуляция гранулоцитопоэза и моноцитопоэза. Гранулоцитарные колониестимулирующие факторы. Кейлоны.
4. Тромбоциты. Структура тромбоцитов. Функции тромбоцитов. Функции гликопротеинов. Зона золя - геля гиалоплазмы.
5. Тромбоцитопоэз. Регуляция тромбоцитопоэза. Тромбопоэтин (тромбоцитопоэтин). Мегакариоциты. Тромбоцитопения.
6. Гемостаз. Механизмы свертывания крови. Тромбоцитарный гемостаз. Тромбоцитарная реакция. Первичный гемостаз.
7. Система свертывания крови. Внешний путь активации свертывания крови. Факторы свертывания крови.
8. Внутренний путь активации свертывания крови. Тромбин.
9. Противосвертывающая система крови. Противосвертывающие механизмы крови. Антитромбин. Гепарин. Протеины. Простациклин. Тромбомодулин.
10. Тканевый активатор плазминогена. Эктоэнзимы. Роль эндотелия в противосвертывающей системе. Тканевый фактор. Ингибитор активатора плазминогена. Фактор Виллебранда. Антикоагулянты.
Тканевый активатор плазминогена. Эктоэнзимы. Роль эндотелия в противосвертывающей системе. Тканевый фактор. Ингибитор активатора плазминогена. Фактор Виллебранда. Антикоагулянты.
Тканевый активатор плазминогена - это белок, воспроизводимый и постоянно секретируемый эндотелием сосудов. Обеспечивает прямую локальную тромболитическую активность в отношении образовавшегося тромба. В крови поддерживается постоянный уровень этого фактора, что обеспечивает системную тромболитическую активность крови.
Эктоэнзимы - это образуемые эндотелием АДФаза, АТФаза и аденозинконвертирующий фермент. Эндотелиальная АДФаза быстро расщепляет проагрегант - АДФ, секретируемый активированными тромбоцитами.
Клетки эндотелия сосудов синтезируют и протромботические факторы : тканевый фактор , ингибиторы активатора плазминогена , фактор Виллебранда .
Рис. 7.11. Роль эндотелия кровеносного сосуда в свертывании крови. Под надписью «Антикоагулянты» указаны факторы эндотелия, обладающие антикоагулянтным действием, благодаря ингибиции агрегации тромбоцитов, формирования фибринового сгустка и активации фибринолиза. Под названием «Прокоагулянты» указаны факторы эндотелия, участвующие в образовании тромбоцитарного тромба, фибринового сгустка и подавляющие фибринолиз (Тканевый фактор - это сложный белок мембраны клеток массой 46 кДа. Часть его молекулы при повреждении клетки плотно связывается с фактором коагуляции Vila, поддерживая его функцию ускорителя во внешнем пути свертывания крови.
Ингибитор активатора плазминогена -I - это белок массой 52 кДа, содержащейся в циркулирующей крови. Тесно связываясь с активатором плазминогена, он инактивирует его, участвуя таким образом в регуляции фибринолиза в организме.
Фактор Виллебранда - это многомерная молекула массой 1-20 млн Да, синтезируется эндотелием и хранится в эндотелиальных секреторных гранулах. Высвобождаясь из них, выполняет функцию адгезивной молекулы для тромбоцитов, поддерживает их агрегацию. Увеличенное высвобождение фактора Виллебранда из эндотелия индуцируется тромбином.
Свертывание крови в сосуде предупреждает и гладкая поверхность эндотелия, препятствующая включению внутреннего пути формирования активной протромбиназы. Мономолекулярный слой белка, адсорбированный на поверхности эндотелия, отталкивает факторы свертывания и тромбоциты, также предупреждает свертывание крови.
Антикоагулянты применяются в клинической практике. Например, для понижения повышенной свертываемости крови у больных с ишемической болезнью сердца, для поддержания крови в жидком состоянии при использовании аппарата искуственного кровообращения, вызывающих трав-матизацию клеток крови, в результате чего активируется внутренний путь свертывания крови.
использование рекомбинантного тканевого активатора плазминогена в лечении окклюзий вен сетчатки
УДК 616.145.154-065.6 ГРНТИ 76.29.56 ВАК 14.01.07
© С. Н. Тульцева
Кафедра офтальмологии с клиникой СПбГМУ им. академика И. П. Павлова, Санкт-Петербург
ф В представленном обзоре проведен анализ литературных данных и результатов собственных исследований о роли рекомбинантного тканевого активатора плазминогена в лечении окклюзии центральной вены сетчатки. Дана характеристика препаратов рТАП, описан механизм действия, показания и возможные осложнения при их использовании в офтальмологической практике.
ф Ключевые слова: окклюзия центральной вены сетчатки; тромболизис; тканевой активатор плаз-миногена.
Распространенность тромбозов ретинальных вен составляет около 2,14 на 1000 человек в возрасте старше 40 лет и 5,36 случаев на 1000 человек в группе старше 64 лет . При этом частота встречаемости окклюзий ветвей ЦВС (4,42 на 1000 человек) значительно превышает распространенность окклюзии центральной вены сетчатки (0,8 на 1000 человек) . Возраст больных колеблется от 14 до 92 лет. Наибольшую группу пациентов с тромбозом ретинальных вен составляют больные 40 лет и старше (в среднем 51,4-65,2 года).
В настоящее время отмечается явная тенденция к «омоложению» заболевания. Так, по нашим данным, в северо-западном регионе России в 2000 году окклюзия вен сетчатки чаще всего наблюдалась у лиц пожилого возраста - 74 % случаев. В возрастной группе до 40 лет заболевание встречалось лишь в 1 % , а в 41 - 60 лет - в 25 % случаев. В 2009 году эти цифры составляли уже 59 %, 2 % и 39 % соответственно.
Примерно 16,4 миллионов взрослого населения стран Европы и Азии имеют окклюзию вен сетчатки, при этом 2,5 миллиона страдают тромбозом ЦВС, а 13,9 миллионов - тромбозом ветвей ЦВС .
Основными причинами развития окклюзии центральной вены сетчатки считаются механическое сдавление вены склерозированной центральной артерией сетчатки в области решетчатой пластинки склеры; локальное нарушение трофики венозной стенки в месте компрессии и как следствие этого - дефект эндотелия и тромбоз. К дополнительным факторам риска относят артериальную гипертензию, гиперлипидемию, гипергликемию, тромбофи-лию, офтальмогипертензию и др.
Для восстановления нормального кровотока в центральной вене сетчатки необходимо воздействовать на две основные причины, вызвавшие ее
окклюзию. Во-первых, произвести декомпрессию сосуда. Во-вторых, произвести тромболизис. Первому направлению в лечении данной патологии посвящено множество экспериментальных и клинических исследований, смысл которых заключается в выполнении декомпрессионной нейротомии . Второе направление в нашей стране развивается медленно, и существуют лишь единичные публикации, освещающие этот вопрос . Основной причиной этого, на наш взгляд, является малодоступность современных тромболитических средств, а также недостаточный уровень теоретической подготовленности врачей первичного медицинского звена и специалистов, оказывающих неотложную помощь больным.
Для того чтобы разобраться, на какое звено гемостаза действует тот или иной тромболитический агент и в какие сроки от начала заболевания следует его применять, необходимо рассмотреть механизмы естественного фибринолиза.
Тромболизис происходит под действием плаз-мина, образующегося в результате активации его предшественника плазминогена под действием активаторов.
Различают два пути активации плазминогена - внутренний и внешний (рис. 1). Ведущий внутренний механизм запускается теми же факторами, какие инициируют свертывание крови, а именно - фактором Х11а, который, взаимодействуя с прекал-ликреином и высокомолекулярным кининогеном плазмы (ВМК), активирует плазминоген . Этот путь фибринолиза - базисный, обеспечивающий активацию плазминовой системы не вслед за свертыванием крови, а одновременно с ним. Он работает по «замкнутому циклу», так как образующиеся первые порции калликреина и плазмина подвергают протеолизу фактор XII, отщепляя фрагменты,
Рис. 1. Внутренний и внешний пути активации фибринолиза
Про-u-PA - проурокиназа; u-PA - урокиназный активатор плазминогена; t-PA - тканевой активатор плазминогена; PAI-1 - ингибитор активаторов плазминогена; КК - калли-креин; Пре-КК - прекалликреин; ВМК - высокомолекулярный кининоген; Cl-ing - ингибитор 1-го компонента комплемента; ПДФ - продукты деградации фибрина
под влиянием которых нарастает трансформация прекалликреина в калликреин.
Активация по внешнему пути осуществляется за счет тканевого активатора плазминогена (ЧРА), который образуется в клетках эндотелия, выстилающего сосуды. Секреция 1РА из клеток эндотелия осуществляется постоянно и усиливается при действии разных стимулов: тромбина, ряда гормонов и лекарственных препаратов, стресса, тканевой гипоксии, травмы.
Плазминоген и 1РА обладают выраженным сродством к фибрину. При появлении фибрина плазминоген и его активатор связываются с ним с образованием тройного комплекса (фибрин+плаз-миноген+1РА), все составляющие которого расположены так, что происходит эффективная активация плазминогена. Таким образом, плазмин образуется прямо на поверхности фибрина, который далее подвергается протеолитический деградации . Вторым природным активатором плазминогена является активатор урокиназного типа, синтезируемый почечным эпителием и макрофагами. Активация плазминогена при этом происходит на специфических рецепторах поверхности клеток эндотелия и ряда форменных элементов крови, непосредственно участвующих в образовании тромба. В норме уровень урокиназы в плазме в несколько раз выше уровня 1РА.
Образующийся под действием активаторов плазминогена плазмин - активный короткоживущий фермент (время полужизни в кровотоке 0,1 с.), приводит к протеолизу не только фибрина, но и фибриногена, факторов свертывания V, VIII и других белков плазмы. Контролируют действие плазмина несколько ингибиторов, основным из которых является быстродействующий a2-антиплазмин, син-
тезируемый в печени, а2-макроглобулин и ингибитор С1-эстеразы .
Вторым механизмом ограничения фибриноли-за является ингибиция активаторов плазминогена. Наиболее физиологически значимым является ингибитор активатора плазминогена РАЬ1. Он инактивирует как тканевой, как и урокиназный типы активаторов, синтезируется в клетках эндотелия, тромбоцитах и моноцитах. Секреция его усиливается при действии тканевого активатора плазминогена, тромбина, цитокинов, медиирующих воспаление, бактериальных эндотоксинов.
Тромболитические (от греч. thгombos - сгусток крови, lytikos - растворять) лекарственные средства подразделяют на прямые и непрямые тромбо-литики (фибринолитики). К первой группе относят вещества, непосредственно влияющие на фибрин. Представителем этой фармакологической группы является фибринолизин. Ко второй группе относят препараты, стимулирующие фибринолиз благодаря активации плазминогена (рис. 2). К ним относятся различные активаторы плазминогена - стрепто-киназа, урокиназа и др. Это первые непрямые тром-болитики, с которых началась история тромболити-ческой терапии.
Стрептокиназа получена из р-гемолитических стрептококков группы С, а урокиназа - из мочи человека. Наряду с положительными качествами эти вещества имели целый ряд недостатков: давали аллергическую реакцию, в связи с трудностью очистки представляли опасность вирусной контаминации, производство их было нерентабельным в связи с высокой стоимостью. В 80-е годы прошлого столетия на смену им пришли непрямые тромбо-литики второго поколения. К ним относятся рекомбинантный тканевой активатор плазминогена (рТАП) и рекомбинантная проурокиназа. Эти препараты созданы путем генной инженерии и, по сути, являются природными сериновыми протеазами,
Рис. 2. Принцип действия непрямых тромболитических препаратов
иТАП - ингибитор тканевого активатора плазминогена;
ПДФ - продукты деградации фибрина
т. е. веществами, участвующими в процессе тром-болизиса в естественных условиях. Представителями тромболитиков второго поколения являются актилизе, гемаза и т. д.
В настоящее время путем изменения нативной молекулы рТАП удалось улучшить свойства данной протеазы. Так появились непрямые тромболитики третьего поколения - ретеплаза, монтеплаза, ла-нетеплаза и тенектеплаза.
В офтальмологии чаще всего используются непрямые тромболитики, относящиеся ко второму (актилизе, гемаза) и третьему (тенектеплаза) поколению.
Тканевой активатор плазминогена (ТАП) в норме содержится во всех структурах глазного яблока. По мнению некоторых ученых основными источниками ТАП в глазном яблоке являются трабекулярная сеть, цилиарное тело и пигментный эпителий сетчатки . Всего 10 % тканевого активатора плазминогена, присутствующего в камерной влаге, находится в активном состоянии, остальные 90 % связаны с ингибитором PAI-1 . Какие функции выполняет тканевой активатор плазминогена, выделяемый внутриглазными структурами, и в каких процессах он участвует? На эти вопросы в настоящее время нет точных ответов.
Недостаток ТАП в слезной жидкости, влаге передней камеры, плазме крови часто ассоциируется с заболеваниями органа зрения, сопровождающимися нарушением кровообращения в венозном русле сетчатки . В связи с этим применение препаратов, созданных на основе ТАП, представляется наиболее естественным способом лечения данной патологии. По сути, такое лечение можно назвать заместительной терапией.
С 1986 года офтальмологами США, а в последствии и учеными всего мира, включая Россию, изучается влияние препарата Актилизе (Boehringer Ingelheim Pharma), содержащего рекомбинантный тканевой активатор плазминогена (рТАП) на течение различных глазных заболеваний. Основными показаниями использования рТАП в офтальмологии является патология, сопровождающаяся появлением фибринозного экссудата, сгустков крови и формированием тромбов.
Вопросы о дозах и оптимальных способах введения данного лекарственного вещества активно обсуждаются по сей день. Как и любой другой фермент, ТАП имеет высокий молекулярный вес. В связи с этим предполагалось, что его проникновение через фиброзную оболочку глазного яблока может быть затруднительным. Однако экспериментальные исследования показали, что рекомбинантный тканевой активатор плазминогена хорошо проникает
внутрь глаза через роговицу и склеру при эпибуль-барном и субконъюнктивальном способах введения . Уже через 10 минут после введения 25 мкг рТАП в субконъюнктивальное пространство происходит десятикратное повышение концентрации фермента во влаге передней камеры (с 0,8 нг/ мл до 7,5 нг/мл). Активность ТАП остается достаточной для лизиса патологического субстрата не менее 6 часов .
При лечении патологии заднего отрезка глазного яблока для достижения более быстрого тромболи-тического эффекта используют интравитреальные инъекции. Последнее время офтальмологи склоняются к мнению, что для интравитреального тромбо-лизиса целесообразно использовать минимальные дозы рТАП. Этот вывод сделан после изучения влияния различных доз фермента на сетчатку. Гистологическое исследование, выполненное после введения
25, 50, 75 и 100 мкг рТАП (Актилизе) в стекловидное тело лабораторных животных (крысы, кролики, кошки, свиньи), доказало наличие токсического эффекта при использовании дозы, превышающей 50 мкг . Наши исследования показали, что введение рТАП в стекловидное тело кролика в дозах, превышающих 20 мкг, вызывает изменения в слое пигментного эпителия сетчатки (ПЭС). Изменяется форма клеток, происходит миграция клеток ПЭС в другие слои, нарушается целостность отдельных клеток с выходом пигмента .
Является ли токсичным сам ТАП или наполнители, содержащийся в Актилизе остается не выясненным. Данные о токсичности рТАП, полученные при исследовании животных, могут только косвенно помочь выбрать адекватную и безопасную дозу препарата при лечении человека. Во-первых, несоизмеримы параметры глазного яблока (объем стекловидного тела, архитектоника сетчатки и т. д.). Во-вторых, наличие патологического субстрата в стекловидном теле (сгустки крови, фибрин) уменьшает количество свободного рТАП и тем самым могут снижать его токсичность. В-третьих, доказано, что при заболеваниях, связанных с ишемией сетчатки (диабетическая ретинопатия, ишемическая окклюзия ЦВС), доза рТАП должна быть еще меньше, так как даже при введении 50 мкг препарата происходит апоптоз клеток наружного слоя сетчатки . Особый случай - использование рТАП после витректомии и при заполнении стекловидной полости газовоздушными смесями. При этом даже небольшие дозы лекарственного вещества могут вызвать токсический эффект.
В рамках клинического исследования с 1986 года препараты рТАП используется офтальмологами в разных клинических ситуациях. Наиболее распространенными показаниями являются наличие
фибрина и сгустков крови в передней камере гла-
за, фибринозный экссудат и кровь в стекловидном теле, фибрин в области фильтрационной подушки и фистулы после антиглаукомных вмешательств, пре- и субретинальные кровоизлияния, окклюзии вен сетчатки. Используемые дозы и способы введения препарата несколько разнятся. Ранние исследования были посвящены внутривенному введению Актилизе по схеме, разработанной для лечения острого инфаркта миокарда . Однако в связи с риском развития геморрагических осложнений, а также проблемой, связанной с коротким периодом полураспада рТАП в крови (около 5 минут) от данной методики отказались. В настоящее время препараты рТАП в офтальмологической практике вводят только местно.
Для субконъюнктивального введения рекомендуемой дозой рТАП является 25 мкг, внутрикамер-ной инъекции - от 3 до 10 мкг, интравитреальных инъекций - 50 мкг препарата . В ряде работ доказан хороший тромболитический эффект от введения раствора рТАП (20 мкг/мл) в ветвь ЦВС при окклюзии основного венозного ствола . Большинство офтальмологов описывают быстрый тромболизис, отсутствие аллергических реакций и каких-либо системных осложнений при местном использовании препарата. Имеется лишь одно сообщение, свидетельствующее о токсичности рТАП, дважды введенного в стекловидную полость в дозе 50 мкг после витрэктомии и использования газовоздушной смеси с целью дислокации субретинального кровоизлияния .
Рекомбинантный тканевой активатор плазмино-гена значительно превосходит по своим качествам другие тромболитические препараты - гемазу, плазминоген, стрептокиназу и др. Он является практически незаменимым средством в лечении острой окклюзии вен сетчатки.
В условиях повышенной проницаемости сосудистой стенки, возникающей при окклюзии ЦВС, рТАП способен проникать в венозный кровоток из стекловидного тела . Именно это его свойство принято за основу при разработке нового способа лечения данной патологии - интавитреально-го введения препаратов, имеющих в основе рТАП (Актилизе - аИерІазе, Метализе - 1епеС;ер^е, Монтеплазе). Так как данные препараты, воздействуют на плазминоген, фиксированный на фибриновом сгустке (основе «свежего» тромба) при лечении заболеваний, сопровождающихся артериальным тромбозом (острого инфаркта миокарда и ОНМК) их используют в первые 6 часов от начала заболевания. В более поздние сроки тромболити-ческий эффект минимален. При лечении венозных
тромбозов срок начала лечения может быть продлен до нескольких суток.
По данным гистологического исследования на 7-14 сутки после окклюзии ЦВС начинается организация тромба . В связи с этим наилучший эффект от тромболитической терапии можно ожидать в первую неделю от начала проявлений заболевания.
Большинство зарубежных исследований, посвященных изучению тромболитического эффекта рТАП при тромбозе ЦВС, не учитывают данный факт. Так J. M. Lahey , D. S. Fong, J. Kearney (1999) , A. Glacet-Bernard, D. Kuhn, A. K. Vine с соавт. (2000) , M. J. Elman, R. Z. Raden с соавт. (2001) , J. S. Weizer, S. Fekrat (2003) , K. Suzuma, T. Murakami, D. Watanabe с соавт. (2009) вводили рТАП в стекловидное тело в среднем спустя 21 сутки от первых проявлений венозной окклюзии. Вероятно, этим объясняется сомнительный лечебный эффект, полученный авторами. Через 6 месяцев после инъекции зрение улучшалось примерно у 36 % больных. В основном это касалось пациентов с неишемическим типом окклюзии. Является это следствием применения рТАП или проявлением естественного течения заболевания - неясно, так как группа контроля и статистический анализ отсутствовали.
В литературе представлено лишь одно сообщение, свидетельствующее об интравитреальном введении рТАП в первые 3 суток от начала проявления ретинальной венозной окклюзии. N. G. Ghazi, B. Noureddine, R. S. Haddad с соавт. (2003) применяли интравитреальное введение рТАП 12 больным с окклюзией ЦВС, 4 из которых протекало по ишемическому типу. Во всех случаях, кроме ишемической окклюзии ЦВС наблюдалось значительное улучшение зрительных функций. У 55 % пациентов с исходной остротой зрения менее 20/200 в конце наблюдения зрение улучшилось до 20/50 .
В 2009 году нами было выполнено подобное исследование. Отличительными характеристиками работы являлись достаточное для оценки достоверности полученных данных количество пациентов; наличие контрольной группы; использование минимальной дозы рТАП (50 мкг); адекватные проводимой терапии сроки начала лечения. Оригинальностью лечения являлось сочетание интрави-треального введения рТАП с системным введением Вессел дуэ Ф (Alfa Wassermann). Данный препарат относится к группе гепариноидов и обладает свойством восстанавливать функцию эндотелия сосудов. Одним из известных эффектов, полученных при использовании Вессел дуэ Ф, является увеличение выработки собственного тканевого актива-
тора плазминогена и снижение активности PAI-1. Это позволяет уменьшить явления гиперкоагуляции и гипофибринолиза, имеющееся в большинстве случаев у пациентов с венозной окклюзией сетчатки .
Как показало наше исследование, острота зрения после интравитравитреальной инъекции рТАП повышалась неравномерно: максимальный скачок наблюдался через сутки после введения фермента практически у всех больных (в среднем на 0,08 -
0,1). Затем у большинства пациентов с неишемической окклюзией ЦВС происходило медленное повышение зрения в течение последующих 6 месяцев. В случаях ишемической окклюзии ЦВС острота зрения либо стабилизировалась, либо со временем ухудшалась.
Результаты оптической когерентной томографии сетчатки показали связь улучшения зрения в ближайшие сутки после интравитреальной инъекции рТАП с регрессией макулярного отека. Возможно, этот эффект объяснялся стимулированием отслойки задней гиалоидной мембраны стекловидного тела.
Все данные о клинических исследованиях, посвященных изучению влияния рТАП, введенного в стекловидное тело, на течение тромбоза вен сетчатки представлены в сводной таблице (табл. 1).
Еще одним методом лечения окклюзий ЦВС является эндоваскулярная тромболитическая терапия. Впервые эндоваскулярный тромболизис был выполнен пациентке с ишемической окклюзией ЦВС N. J. Weiss в 1998 году . В основе предложенной операции лежала стандартная трехпортовая ви-трэктомия с последующей канюлизацией одной из ветвей вены сетчатки и болюсным введением рТАП в дозе 20 мкг/0,1 мл. В дальнейшем J. N. Weiss и L. A. Bynoe опубликовали результаты лечения 28 пациентов, перенесших окклюзию ЦВС, которым лечение проводилось аналогичным способом . Учитывая отсутствие опыта проводимого хирургического вмешательства, а также непредсказуемость конечного результата лечения, операцию выполняли только в тяжелых, практически бесперспективных в плане восстановления зрительных функций случаях. Все пациенты имели полную окклюзию ЦВС давностью в среднем 4,9 месяцев (от 0,25 до 30 месяцев). Через 12 месяцев после операции у 22 пациентов острота зрения улучшилась как минимум на 1 строчку. Осложнения в виде кровоизлияния в стекловидное тело наблюдались у 7 человек, при этом лишь у одного пациента пришлось выполнить дополнительные хирургические манипуляции. Авторы утверждали, что этот метод обладает рядом преимуществ перед другими способами введения
тромболитиков: препарат доставляется точно туда, где он нужен, - к месту локализации тромба; имеется визуальный контроль при введении; введение очень небольшой дозы может обеспечить достаточную концентрацию вблизи тромба; в зависимости от скорости тока препарата его введение может иметь «смывающий» эффект, сместить тромб и позволить расширить ЦВС.
Параллельно с клиническими исследованиями в 2002 - 2008 годах продолжались экспериментальные работы, направленные на отработку техники операции, разработку специальной стеклянной канюли, используемой для катетеризации перипа-пиллярной венулы. Также с помощью гистологического исследования подбиралась необходимая для тромболизиса доза препарата и рассчитывалась безопасная для сосудов сетчатки скорость введения раствора.
Y. T. Hu, Z. Z. Ma, X. L. Zhang с соавт. (2003) экспериментально доказали эффективность эндо-васкулярного тромболизиса при лечении окклюзий ЦВС. При этом было отмечено, что лечебное воздействие оказывается не «смывающим эффектом» вводимого раствора, как предполагали J. N. Weiss и L. A. Bynoe, а именно тромболитическим действием рТАП. Авторы пришли к выводу, что наиболее оптимальной скоростью введения раствора рТАП является 60 мл/час, а время инфузии не должно превышать 20 минут . M. K. Tameesh, R. R. Lakhanpal, G. Y. Fujii с соавт. (2004) для достижения хорошего тромболитического эффекта потребовалось введение 200-1000 мкг рТАП, со скоростью 0,05 мл/мин в течение 25-45 минут . Основная сложность при катетеризации венулы ЦВС заключается в выполнении прокола стенки сосуда. Также в связи с прозрачностью вводимого раствора существует трудность в оценке точности попадания и направления движения жидкости. Наличие эффекта обратного тока при удалении канюли иногда приводит к излитию крови в стекловидное тело. Для облегчения манипуляции K. Suzuki, Y. Suzuki, S. Mizukochi с соавт. (2008) предложили использовать смесь рТАП, сбалансированного солевого раствора (BSS) и индоцианина зеленого (ICG) в соотношении 50 мкг/1 мл/0,5 мг. Благодаря флюоресценции в инфракрасном диапазоне краситель позволяет полностью контролировать манипуляцию, а использование специальной стеклянной микроканюли диаметром 30-40 мкм сводит травму сосуда к минимуму .
В настоящее время во всем мире большое внимание уделяется исследованию роли рекомбинантного тканевого активатора плазминоге-на в фармакологическом витреолизисе. Понятие «фармакологический витреолизис» подразумева-
Таблица 1
Клинические исследования, посвященные изучению влияния рТАП
Интравитреальное введение рТАП Тип и вид окклюзии Количество пациентов; сроки наблюдения; количество рТАП Начало лечения Результаты и осложнения
Lahey J. M., Fong D. S., Kearney J. (1999) окклюзия ЦВС - 23; гемиретинальная окклюзия - 3 Всего 26 пациентов; срок наблюдения 6 месяцев До 21 суток включительно У 69,6% пациентов острота зрения улучшилась или стабилизировалась; у 30,4% - ухудшилась; у 1 пациента развилось кровоизлияние в стекловидное тело; неоваскулярных осложнений не было
Glacet-Bernard A., Kuhn D., Vine A. K. с соавт. (2000) Неишемическая окклюзия ЦВС - 10; ишемическая окклюзия ЦВС - 3; неишемическая окклюзия ЦВС и окклюзией цилиоретинальной артерии - 2 Всего 15 пациентов; срок наблюдения - 6 месяцев; 75-100 мкг рТАП 1-е сутки - 1 пациент; 2-е сутки - 1 пациент; 4-6 сутки - 7 пациентов; 8 сутки - 2 пациента; 14-е сутки - 2 пациента; 21-е сутки - 2 пациента В 2 случаях неишемическая окклюзия перешла в ишемическую; в 4 случаях первоначальная ишемия сетчатки усугубилась; в 1 случае развилась неоваскуляризация радужки; в 1 случае - неоваскуля-ризация сетчатки; у всех больных исходная острота зрения < 20/40; в конце наблюдения в 36% случаев острота зрения > 20/30; в 36% - не изменилась; в 28% < 20/200; между 1-7 сутками после инъекции произошла отслойка задней гиалоидной мембраны стекловидного тела
Elman M. J., Robert Z. с соавт. (2001) Неишемическия окклюзия ЦВС - 5; ишемическая окклюзия ЦВС - 4 Всего 9 пациентов; срок наблюдения - 6 месяцев; 100 мкг рТАП Не менее 1 месяца после проявления заболевания Улучшение зрения у всех пациентов с неишемической окклюзией и незначительное улучшение зрения у 2 пациентов с ишемической окклюзией; в 1 случае развилась неоваску-ляризация радужки (у больного с сахарным диабетом)
Weizer J. S., Fekrat S. (2003) Неишемическая окклюзия ЦВС - 1 Всего 1 пациент; срок наблюдения - 14 дней; 50 мкг рТАП 21 день от начала заболевания Через 14 дней - улучшилась острота зрения; полная резорбция макулярного отека; восстановление кровотока в вене
Ghazi N. G., Noureddine B., Haddad R. S. с соавт. (2003) Неишемическая и ишемическая окклюзия ЦВС Всего 12 пациентов; срок наблюдения 6 месяцев 1-3 сутки от начала заболевания Исходная острота зрения у 9 пациентов 20/200; у остальных - менее 20/50; к концу наблюдения у 8 (67 %) пациентов зрение равно или выше 20/50; у 4 (33 %) пациентов зрение не изменилось или ухудшилось (ишемическая окклюзия)
Suzuma K., Murakami T., Watanabe D. с соавт. (2009) Окклюзия ЦВС - 37; окклюзия ЦВС и диабетическая ретинопатия - 5 Всего 42 пациента; срок наблюдения не указан Начало лечения не указано Лучшая острота зрения наблюдалась у больных без диабетической ретинопатии; у 62 % больных с окклюзией ЦВС развилась задняя отслойка стекловидного тела; при наличии диабетической ретинопатии положительной динамики не наблюдалось
Варганова Т. С., Астахов Ю. С., Тульцева С. Н. (2009) Неишемическая окклюзия ЦВС - 24; ишемическая окклюзия ЦВС - 28; группа контроля - 52 Всего 52 пациента; срок наблюдения 6 месяцев; 50 мкг рТАП 1 -3 сутки - 17 пациентов; 4-7 сутки - 20 пациентов; 8-14 сутки - 15 пациентов Повышение зрения с 0,2 до 0,4 на 10 сутки и до 0,6 через 6 месяцев после инъекции при неишемической окклюзии; с 0,04 до 0,1 на 10 сутки и до 0,3 через 6 месяцев при ишемической окклюзии; осложнений нет; неоваскуляриза-ция на ДЗН у 2 пациентов, сетчатки - у 1 пациента с ишемической окклюзией
ет стимулирование отслойки задней гиалоидной мембраны (ЗГМ) стекловидного тела путем ин-травитреального введения различных фармакологических препаратов. Доказано, что в глазах с ишемической окклюзией ЦВС, имеющих полную отслойку ЗГМ стекловидного тела, практически не развивается неоваскуляризация сетчатки и ДЗН и значительно реже наблюдается персистирующий макулярный отек . В связи с этим лечение, направленное на удаление или стимулирование отслойки ЗГМ, сведет перечисленные осложнения к минимуму.
Экспериментальные исследования доказали, что введение в стекловидное тело даже небольших доз рТАП (25 мкг) в 100 % случаев приводит к полной отслойке ЗГМ в глазах подопытных животных. По-видимому, этот эффект связан с резким повышением концентрации плазмина в стекловидном теле. Концентрация других веществ (гиалуроновой кислоты, трансглутаминазы, витронектина) после введения рТАП не меняется . Тканевой активатор плазминогена разжижает стекловидное тело и, по-видимому, повышая количество плазмина, воздействует на вещества, играющие роль биоклея между ЗГМ и передней пограничной пластинкой. К таким веществам относятся фибронектин, ламинин и коллаген IV типа .
Клинические исследования доказали факт появления отслойки ЗГМ стекловидного тела у больных с тромбозом ЦВС после интравитреальной инъекции рТАП. По данным Murakami T., Takagi H., Ohashi H. с соавт. (2007), в 16 из 21 глаза после введения рТАП наблюдалось отслоение ЗГМ, быстрое повышение остроты зрения и уменьшение макулярного отека . Suzuma K., Murakami T., Watanabe D. с соавт. (2009), используя данный вид витреолизиса, получили ожидаемый эффект в 64 % случаев. Однако авторы обращают внимание на то, что при сочетании тромбоза вен сетчатки и диабетической ретинопатии после введения рТАП в стекловидное тело ни в одном из случаев ЗГМ не отслаивалась .
Использование препаратов рТАП при лечении окклюзий вен сетчатки представляется очень перспективным направлением. Чтобы определить показания, противопоказания, оптимальный срок начала лечения и способ введения рТАП, необходимо провести многоцентровое рандомизированное исследование.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Варганова Т. С. Оптимизация патогенетического лечения окклюзии центральной вены сетчатки: Автрореф. дисс. ... к. м. н.,
СПб, 2009. - 21 стр.
2. Петрачков Д. В. Новый комплексный способ лечения тромбоза центральной вены сетчатки и ее ветвей // Бюллетень сибирской медицины. - 2008. - № 1. - С. 99-101.
3. Тульцева С. Н., Астахов Ю. С. Этиологические факторы развития тромбоза вен сетчатки у пациентов молодого возраста // Регионарное кровообращение и микроциркуляция. - 2004. - № 4 (12). - С. 39-42.
4. Тульцева С. Н., Астахов Ю. С., Умникова Т. С. Современные способы лечения тромбозов ретинальных вен // Сборник тезисов. VIII съезд офтальмологов России. Москва, 1-4 июня 2005 г. Тезисы докладов. - М., 2005. - С. 372-373.
5. Тульцева С. Н. Эндотелиальные регуляторы фибринолиза у больных с тромбозом вен сетчатки // Офтальмологические ведомости. - 2009. - Т. II, № 1. - С. 4-11.
6. Тульцева С. Н., Варганова Т. С., Рахманов В. В. Тромболитиче-ская терапия при лечении тромбозов вен сетчатки // Офтальмологические ведомости. - 2009. - Т. II, № 2. - С. 6-14.
7. Тульцева С. Н. Лечение внутриглазных кровоизлияний и фибриновых экссудатов рекомбинантным тканевым активатором плаз-миногена: Автореф. дисс. ... к. м. н. - СПб., 1995. - 14 с.
8. Berker N., Batman C. Surgical treatment of central retinal vein occlusion // Acta Ophthalmol. - 2008. - Vol. 86. - P. 245-252.
9. Chen S. N., Yang T. C., Ho C. L. et al. Retinal toxicity of intravitreal tissue plasminogen activator: case report and literature review // Ophthalmology. - 2003. - Vol. 110, N 4. - P. 704-708.
10. Collen D., Lijen H. R. Tissue-type plasminogen activator: a historical perspective and personal account // J. Thromb. Haemost. - 2004. - Vol. 2. - P. 541-546.
11. Dabbs C. K., Aaberg T. M., AguilarH. E. et al. Complications of tissue plasminogen activator therapy after vitrectomy for diabetes // Am. J. Ophthalmol. - 1990. - Vol. 110. - P. 354-360.
12. David R., Zangwill L., Badarna M. et al. Epidemiology of retinal vein occlusion and its association with glaucoma and increased intraocular pressure // Ophthalmologica - 1988. - Vol. 197. - P. 69-74.
13. Diaz-Llopis M, Cervera E. Posterior vitreous detachment and pharmacologic vitreolysis: the new age of enzymatic vitrectomy // Arch. Soc. Esp. Oftalmol. - 2007. - Vol. 82, N 8. - P. 465-466.
14. Elman M. J., Raden R. Z., Carrigan A. Intravitreal injection of tissue plasminogen activator for central retinal vein occlusion // Trans. Am. Ophthalmol. Soc. - 2001. - Vol. 99. - P. 219-221; discussion 222-223.
15. Elman M. J. Thrombolytic therapy for central retinal vein occlusion: results of a pilot study // Trans. Am. Ophthalmol. Soc. - 1996. - Vol. 94. - P. 471-504.
16. Geanon J. D., Tripathi B. J., Tripathi R. C. et al. Tissue plasminogen activator in avascular tissues of the eye: a quantitative study of its activity in the cornea, lens, and aqueous and vitreous humors of dog, calf, and monkey // Exp. Eye Res. - 1987. - Vol. 44. - P. 55-63.
17. Ghazi N. G., Noureddine B., Haddad R. S. et al. Intravitreal tissue plasminogen activator in the management of central retinal vein occlusion // Retina. - 2003. - Vol. 23, N 6. - P. 780-784.
18. Glacet-Bernard A., Kuhn D., Vine A. K. et al. Treatment of recent onset central retinal vein occlusion with intravitreal tissue plas-
minogen activator: a pilot study // Br. J. Ophthalmol. - 2000. - Vol. 84, N 6. - P. 609-613.
19. Hesse L., Nebeling B., Schroeder B. et al. Induction of posterior vitreous detachment in rabbits by intravitreal injection of tissue plasminogen activator following cryopexy // Exp. Eye Res. - 2000. - Vol. 70, N 1. - P. 31-39.
20. Hikichi T., Konno S., Trempe C. L. Role of the vitreous in central retinal vein occlusion // Retina. - 1995. - Vol. 15, N 1. - P. 29-33.
21. Hrach C. J., Johnson M. W., Hassan A. S. et al. Retinal toxicity of commercial intravitreal tissue plasminogen activator solution in cat eyes // Arch Ophthalmol. - 2000. - Vol. 118, N 5. - P. 659-663.
22. Hu Y. T., Ma Z. Z, Zhang X. L. et al. Experiment study of infusing tPA in retinal vein for treatment of retinal vein occlusion // Zhong-hua Yan Ke Za Zhi. - 2003. - Vol. 39, N 11. - P. 645-649.
23. Jaffe G. J., Green G. D., McKay Bs. et al. Intravitreal clearance of tissue plasminogen activator in the rabbit // Arch Ophthalmol. - 1988. - Vol. 106, N 7. - P. 969-972.
24. Johnson M. W., Olsen K. R., Hernandez E. et al. Retinal Toxicity of Recombinant Tissue Plasminogen Activator in the Rabbit // Arch. Ophthalmol. - 1990. - Vol. 108. - P. 259-263
25. Kwaan H. C., Samama M. M., Nguyen G. Fibrinolytic systems // Clinical thrombosis / Kwaan H. C., Samama M. M. eds. - Boca Raton: CRC Press, 1989. - P. 23-31.
26. Lahey J. M., Fong D. S., Kearney J. Intravitreal tissue plasminogen activator for acute central retinal vein occlusion // Ophthalmic Surg Lasers. - 1999. - Vol. 30, N 6. - P. 427-434.
27. Lam H. D., Blumenkranz M. S. Treatment of central retinal vein occlusion by vitrectomy with lysis of vitreopapillary and epipap-illary adhesions, subretinal peripapillary tissue plasminogen activator injection, and photocoagulation // Am. J. Ophthalmol. - 2002. - Vol. 134, N 4. - P. 609-611.
28. Lim J. I., Fiscella R., Tessler H. et al. Intraocular penetration of topical tissue plasminogen activator // Arch. Ophthalmol. - 1991. - Vol. 109. - P. 714-717.
29. Lim J. I., Maguire A. M., John G. et al. Intraocular tissue plasminogen activator concentrations after subconjunctival delivery // Ophthalmology. - 1993. - Vol. 100. - P. 373-376.
30. Mahmoud T. H., Peng Y. W., Proia A. D. et al. Recombinant tissue plasminogen activator injected into the vitreous cavity may penetrate the retinal veins of a porcine model of vascular occlusion // Br. J. Ophthalmol. - 2006. - Vol. 90, N 7. - P. 911-915.
31. Murakami T., Takagi H., Kita M. et al. Intravitreal tissue plasminogen activator to treat macular edema associated with branch retinal vein occlusion // Am. J. Ophthalmol. - 2006. - Vol. 142, N 2. - P. 318-320.
32. Murakami T., Takagi H., Ohashi H. et al. Role of posterior vitreous detachment induced by intravitreal tissue plasminogen activator in macular edema with central retinal vein occlusion // Retina. - 2007. - Vol. 27, N 8. - P. 1031-1037.
33. Murakami T., Tsujikawa A., Ohta M. et al. Photoreceptor status after resolved macular edema in branch retinal vein occlusion treated with tissue plasminogen activator // Am. J. Ophthalmol. - 2007. - 143. - P. 171-173.
34. Opremcak E. M., Bruce R. A., Lomeo M. D. et al. Radial optic neurotomy for central retinal vein occlusion: a retrospective pilot study of 11 consecutive cases // Retina. - 2001. - Vol. 21, N 5. - P. 408-415.
35. Osterloh M. D., Charles S. Surgical decompression of branch retinal vein occlusions // Arch Ophthalmol. - 1988. - Vol. 106, N 10. - P. 1469-1471.
36. Park J. K., Tripathi R. C., Tripathi B. J. et al. Tissue plasminogen activator in the trabecular endothelium // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 1987. - Vol. 28. - P. 1341-1345.
37. Rijken D. C., Otter M., Kuiper J. et al. Receptor-mediated endocy-tosis of tissue-type plasminogen activator (t-PA) by liver cells // Thromb. Res. - 1990. - Vol. 10, Suppl. - P. 63-71.
38. Rogers S., McIntosh R. L., Cheung N. et al. The prevalence of retinal vein occlusion: pooled data from population studies from the United States, Europe, Asia, and Australia // Ophthalmology. - 2010. - Vol. 117, N 2. - P. 313-319.
39. Rowley S. A., Vijayasekaran S., Yu P. K. et al. Retinal toxicity of intravitreal tenecteplase in the rabbit // Br. J. Ophthalmol. - 2004. - Vol. 88, N 4. - P. 573-578.
40. Suzuki K., Suzuki Y., Mizukoshi S. et al. Indocyanine green as useful guide for retinal vein cannulation and injection of tissue plasminogen activator in rabbits // Tohoku J. Exp. Med. - 2008. - Vol. 214. N 4. - P. 351-358.
41. Suzuma K., Murakami T., Watanabe D. et al. Intravitreal tissue plasminogen activator for treatment of central retinal vein occlusion associated with diabetic retinopathy // Nippon Ganka Gakkai Zasshi. - 2009. - Vol. 113. N 4. - P. 492-497.
42. Tameesh M. K., Lakhanpal R. R., Fujii G. Y., Javaheri M. Retinal vein cannulation with prolonged infusion of tissue plasminogen activator (t-PA) for the treatment of experimental retinal vein occlusion in dogs // Am. J. Ophthalmol. - 2004. - Vol. 138, N 5. - P. 829-839.
43. Textorius O, Stenkula S. Toxic ocular effects of two fibrinolytic drugs: an experimental electroretinographic study on albino rabbits // Arch. Ophthalmol. - 1983. - Vol. 61. - P. 322-331.
44. Tripathi R. C., Park J. K., Tripathi B. J. et al. Tissue plasminogen activator in human aqueous humor and its possible therapeutic significance // Am. J. Ophthalmol. - 1988. - Vol. 106. - P. 719-722.
45. Weiss J. N., Bynoe L. A. Injection of tissue plasminogen activator into a branch retinal vein in eyes with central retinal vein occlusion // Ophthalmology. - 2001. - Vol. 108, N 12. - P. 2249-2257.
46. Weiss J. N. Treatment of central retinal vein occlusion by injection of tissue plasminogen activator into a retinal vein // Am. J. Ophthalmol. - 1998. - Vol. 126, N 1. - P. 142-144.
47. Weitz J. I., Stewart R. J., Fredenburgh J. C. Mechanism of action of plasminogen activators // Thromb. Haemost. - 1999. - Vol. 82. - P. 974-982.
48. Weizer J. S., Fekrat S. Intravitreal tissue plasminogen activator for the treatment of central retinal vein occlusion // Ophthalmic Surg. Lasers Imaging. - 2003. - Vol. 34, N 4. - P. 350-352.
49. Yamamoto T., Kamei M., Kunavisaruet P. et al. Increased retinal toxicity of intravitreal tissue plasminogen activator in a central retinal vein occlusion model // Graefes Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. - 2008. - Vol. 246. - P. 509-514.
THE USE OF RECOMBINANT TISSUE PLASMINOGEN ACTIVATOR IN TREATMENT OF RETINAL VEIN OCCLUSIONS
G Summary. In the present review, a comparative analysis is performed of literature data and of own studies results concerning the recombinant tissue plasminogen activator’s role in treatment of central retinal vein occlusion. A specification of rTPA preparations is given, their mechanism of action, indications, and possible complications of their use in ophthalmologic practice are described.
G Key words: central retinal vein occlusion; thrombolysis; tissue plasminogen activator.
Тульцева Светлана Николаевна - к. м. н., доцент, кафедра офтальмологии СПбГМУ им. акд. И. П. Павлова,
197089, Санкт-Петербург, ул. Л. Толстого, д. 6-8. корпус 16. E-mail: [email protected]
Tultseva Svetlana Nikolaevna - candidate of medical science, assistant professor, Department of Ophthalmology of the I. P. Pavlov State Medical University of St.Petersburg, 197089, Saint-Petersburg, Lev Tolstoy st., 6-8, building 16. E-mail: [email protected]
Тканевой активатор плазминогена – белок, относящийся к группе секретируемых протеаз. Превращает плазминоген в активную форму – плазмин.
Альтеплаза (актилизе) – рекомбинантный тканевый активатор плазминогена человека
Лиофилизированный порошок для приготовления раствора: 50 мг во флаконе в комплекте с растворителем (100 мл).
В связи с отсутствием антигенности может вводиться повторно, в том числе после предыдущего лечения стрептокиназой, обладает высокой тропностью к фибрину тромба.
Стандартный режим введения: болюсное введение 15 мг препарата с последующей капельной инфузией 50 мг в течение 30 минут и 35 мг в течение следующего часа.
Ретеплаза - тромболитик третьего поколения. Период полувыведения препарата значительно больше по сравнению с предшественниками, что позволяет вводить его внутривенно струйно в два приема (по 10 МЕ с интервалом 30 минут).
Тенектеплаза (метализе) - тромболитик третьего поколения.
Обладает высокой избирательностью, повышенной устойчивостью к антиактиватору плазминогена-1 большим периодом полувыведения. Благодаря этим свойствам тенектеплазу можно вводить однократно струйно. Доза тенектеплазы зависит от веса и составляет около 30-50 мг (0,53 мг/кг).
В связи с возможностью болюсного введения целесообразно использование препарата на догоспитальном этапе (золотой стандарт догоспитального тромболизиса).
Показания к проведению тромболизиса:
1. На ЭКГ определяются подъем интервала ST более 1 мм в двух и более смежных отведениях (в V 1-3 подъем ST более 2 мм) или наличие острой блокады левой ножки пучка Гиса (вероятно, когда субтотальная окклюзия коронарной артерии прогрессирует в тотальную), или идиовентрикулярный ритм.
2. Первые 6 часов инфаркта миокарда.
3. Первые 12 часов инфаркта миокарда при сохранении боли, подъеме сегмента ST и отсутствии зубца Q, если инфаркт миокарда не завершился и имеется «мозаичность» клинической картины Решение о проведении тромболизиса в сроки после 12 часов принимается на основании клинической картины, анамнеза и ЭКГ.
Противопоказания к проведению тромболизиса:
Абсолютные:
· Перенесенный геморрагический инсульт.
· Структурные церебральные сосудистые повреждения (артериовенозная мальформация)
· Злокачественные новообразования головного мозга (первичные или метастатические).
· Ишемический инсульт в течение предыдущих 3 месяцев.
· Подозрение на расслаивающую аневризму аорты.
· Острое кровотечение или геморрагический диатез.
· Черепно-мозговая травма или нейрохирургическое вмешательство на головном или спинном мозге или лицевом отделе черепа в течение предшествующих 3 месяцев.
· Аллергические реакции на тромболитическую терапию в анамнезе.
Относительные
· Наличие в анамнезе указаний на тяжелую, плохо контролируемую артериальную гипертензию
· Тяжелая неконтролируемая артериальная гипертензия при поступлении (АД более 180/110 мм рт.ст.).
· Нарушения мозгового кровообращения более чем 3 месяца назад, деменция или внутричерепная патология, не указанная в абсолютных противопоказаниях.
· Прием непрямых антикоагулянтов с высоким МНО (3-4).
· Длительное (более 10 минут) проведение реанимационных мероприятий в течение предыдущих 3 недель.
· Хирургическое вмешательство в течение предыдущих 3 недель.
· Внутреннее кровотечение 2-4 недели назад.
· Беременность.
· Язвенная болезнь желудка или двенадцатиперстной кишки в фазе обострения.
· Тяжелые заболевания печени.
Критерии эффективности коронарной реперфузии
Ангиографические:
0 степень – отсутствие кровотока: контрастное вещество не проходит ниже места тромбоза;
I степень – минимальный кровоток: контрастное вещество частично проникает ниже места окклюзии, но не заполняет коронарное русло;
II степень – частичный кровоток: контрастное вещество проходит через место окклюзии, заполняет коронарную артерию, но медленнее, чем в нормальных сосудах;
III степень – полное восстановление проходимости: контрастное вещество заполняет и освобождает коронарную артерию с той же скоростью, как и выше места окклюзии.
Неинвазивные:
Быстрая динамика сегмента ST: снижение сегмента ST в отведении с наибольшим подъемом на 50% и более через 1,5 часа от начала тромболизиса.
Реперфузионные нарушения ритма. Наиболее информативными принято считать ускоренный идиовентрикулярный ритм и поздние желудочковые экстрасистолы в течение 2-3 часов от начала тромболизиса.
Быстрая динамика биохимических маркеров некроза. Биохимическими критериями реперфузии считается многократное повышение содержания в крови маркеров некроза через 90-120 минут от начала тромболизиса (феномен «вымывания») с достижением максимальных уровней общей КФК до 12 часов, КФК-МВ – до 6 часов, миоглобина – до 3 часов от начала тромболизиса.
Быстрое уменьшение интенсивности или полное купирование болевого синдрома к 60-й минуте от начала тромболизиса.
НЕКОТОРЫЕ АСПЕКТЫ МЕДИКАМЕНТОЗНОГО
ЛЕЧЕНИЯ ПАЦИЕНТОВ В ОСТРОМ ПЕРИОДЕ
ИНФАРКТА МИОКАРДА
Лекарственные средства, назначаемые во время ишемии уменьшают потребление миокардом кислорода (снижают частоту сердечных сокращений, артериальное давление и сократимость левого желудочка сердца) и/или вызывают вазодилатацию.
Терапия β-адреноблокаторами
Ведущими в механизмах действий β-адреноблокаторов являются:
Антигипертензивное действие . Ассоциируется с торможением секреции ренина и образования ангиотензина ІІ, блокадой пресинаптических β-адренорецепторов, которые увеличивают высвобождение норадреналина из симпатических нервных окончаний, и уменьшением центральной вазомоторной активности. Уменьшение продукции ренина, а также ангиотензина ІІ и альдостерона происходит также путем блокады β1-адренорецепторов в юкстагломерулярном аппарате почек.
Антиишемическое действие . Бета-адреноблокаторы уменьшают потребность миокарда в кислороде через уменьшение частоты сокращений сердца, сократимости миокарда и систолического артериального давления. Кроме того, удлинение диастолы, вызванное уменьшением частоты ритма сердца, может обеспечить увеличение перфузии миокарда.
Антиаритмическое действие . Результат прямых электрофизиологических эффектов на сердце (уменьшение частоты сокращений сердца, уменьшения спонтанной импульсации эктопических водителей ритма, замедления проведения и повышения рефрактерного периода атриовентрикулярного узла) ведет к уменьшению симпатических влияний и ишемии миокарда, улучшению барорефлекторной функции и предотвращению индуктируемой катехоламинами гипокалиемии.
Улучшение коронарного кровотока происходит засчет удлинения диастолы. Улучшение метаболизма миокарда - за счет торможения индуцируемого катехоламинами выхода свободных жирных кислот из жировой ткани; возобновления чувствительности β-адренергических рецепторов; уменьшения оксидантного стресса в миокарде.
Бета-адреноблокаторы различаются по растворимости в воде и липидах. Жирорастворимые средства (пропранолол, метопролол, окспренолол, бисопролол) легко всасываются в желудочно-кишечном тракте, быстро метаболизируются в печени, имеют большие объемы распределения и хорошо проникают через гематоэнцефалический барьер. Напротив, водорастворимые β-адреноблокаторы (ацебутолол, атенолол, бетаксолол, картеолол, эсмолол, надолол, соталол) всасываются хуже, метаболизируются медленнее и их период полувыведения длиннее. Поэтому водорастворимые препараты можно принимать 1 раз в сутки.
При нарушении функции печени удлиняется период полувыведения жирорастворимых β-адреноблокаторов, а при нарушении функции почек - водорастворимых. На этом основан выбор средств данной группы у пациентов с печеночной и почечной недостаточностью.
При нестабильной гемодинамике (высоком риске плохо контролируемого уровня артериального давления, например, в острейшем или остром периодах инфаркта миокарда) рационально использовать β-адреноблокаторы короткого действия, так как это позволяет контролировать клинические проявления заболевания.
Tab. Anaprilini 20 мг по 1 таблетке 3-4 раза в день.
Sol. Anaprilini 0,25% раствор 1 мл (2,5 мг) в разведении 1:10 на 0,9% растворе NaCl внутривенно медленно дробно, начиная с 1 мг, затем в зависимости от эффекта и переносимости увеличивая дозу до 5-10 мг.
При стабильной гемодинамике в острейшем периоде инфаркта миокарда рекомендуется назначать β-адреноблокаторы длительного действия по следующей схеме:
Sol. Metoprololi 0,1% 5 мл (5 мг) в разведении 1:10 на 0,9% растворе NaCl внутривенно медленно дробно за 2 минуты; повторно 5 мг через 5 минут; последующие 5 мг – еще через 5 минут; через 15 минут после последней дозы 25-50 мг внутрь каждые 12 часов.
В остром и подостром периодах инфаркта миокарда используют ниже перечисленные β-адреноблокаторы длительного действия.
Tab. Atenololi 25 мг (50 мг) по 1 таблетке 1 раз в сутки.
Tab. Bisoprololi 2,5 мг (5 мг, 10 мг) по 1 таблетке 1 раз в сутки.
Tab. Nebivololi 5 мг по 1 таблетке 1 раз в сутки.
В случаях наличия противопоказаний к применению β-блокаторов, показано назначение недигидропиридиновых антагонистов кальция. Единственный антагонист кальция, безопасность которого у пациентов с инфарктом миокарда считается доказанной, - это нисолдипин.
Tab. Nisoldipini 5 мг (10 мг) по 1 таблетке 2 раза в сутки.
