Анальгетики-антипиретики (АА) являются одними из наиболее часто используемых препаратов в мире. Лидирующее место по продажам занимают препараты безрецептурного отпуска (OTC-препараты, over-the-counter, ОТС-АА): ацетилсалициловая кислота, ибупрофен, метамизол, парацетамол. Эти анальгетики используются для симптоматического лечения головной, зубной боли, дисменореи, снижения температуры и т. д.

Как терапевтический, так и побочные эффекты АА связаны с ингибированием ключевого фермента метаболизма арахидоновой кислоты, циклооксигеназы (ЦОГ) . В результате этого метаболизма под влиянием ЦОГ из арахидоновой кислоты образуются простагландины, а под влиянием другого фермента, липоксигеназы, — лейкотриены (рис.) . Простагландины являются основными медиаторами воспаления, т. к. они :

• сенсибилизируют нервные окончания к действию других медиаторов воспаления (гистамину, брадикинину и др.);
• повышают проницаемость сосудов и вызывают вазодилатацию, что приводит к развитию местных сосудистых реакций;
• являются факторами хемотаксиса для ряда иммунокомпетентных клеток, что способствует формированию воспалительных экссудатов;
• повышают чувствительность гипоталамического центра терморегуляции к пирогенному действию интерлейкина-1, что приводит к развитию лихорадочной реакции.

Простагландины не только вовлечены в процесс воспаления как одни из его медиаторов, но и играют важную роль в функционировании желудочно-кишечного тракта, сердечно-сосудистой системы, почек и других жизненно важных органов и систем . Ингибируя биосинтез простагландинов, АА не только приводят к уменьшению воспалительной или болевой реакции, но и к развитию побочных реакций со стороны указанных систем. Не так давно стали появляться сообщения еще об одном свойстве АА — их противоопухолевой активности . Так, показано снижение риска развития карциномы прямой кишки и пищевода при регулярном длительном применении Аспирина .

В настоящее время выделяют три изоформы ЦОГ — ЦОГ-1, ЦОГ-2 и ЦОГ-3. ЦОГ-1 является конститутивной, обладает функциональной активностью структурного фермента, постоянно присутствует в клетках, катализируя образование простагландинов, регулирующих физиологические функции в различных органах, например в слизистой оболочке желудка и бронхов, в почках. ЦОГ-2 является индуцируемой изоформой, поскольку она начинает функционировать и ее содержание увеличивается на фоне воспаления. Уровень ЦОГ-2 в нормальных условиях низкий и возрастает под влиянием цитокинов и других противовоспалительных агентов. Считается, что именно ЦОГ-2 принимает участие в синтезе «провоспалительных» простагландинов, потенциирующих активность медиаторов воспаления, таких как гистамин, серотонин, брадикинин . В связи с этим предполагается, что противовоспалительное действие АА обусловлено ингибированием ЦОГ-2, а побочные реакции — ЦОГ-1. ЦОГ-3 функционирует в структурах ЦНС. Проведенные исследования показали, что активность этого фермента ингибируется жаропонижающими препаратами, такими как парацетамол, фенацетин, антипирин, анальгин. Таким образом, ингибирование ЦОГ-3 может представлять основной центральный механизм, с помощью которого эти препараты уменьшают боль и, возможно, лихорадку .

Разработанные селективные ингибиторы ЦОГ-2 имеют достоверно меньшие побочные эффекты, чем неселективные АА, однако они не относятся к препаратам безрецептурного отпуска. Принципиально иной механизм действия, чем у других ОТС-АА, имеет парацетамол, который уже в небольших дозах селективно ингибирует изоформу ЦОГ-3 в структурах ЦНС и не влияет на ЦОГ в периферических тканях, что выгодно отличает этот препарат от других АА по профилю терапевтической безопасности и побочным эффектам . В частности, препарат не обладает ульцерогенным действием, не провоцирует развитие бронхоспазма, не дает антиагрегантного или токолитического действия, однако противовоспалительный эффект у него практически отсутствует.

Побочные эффекты АА

АА имеют ряд достоверно зарегистрированных побочных эффектов:

• ульцерогенный;
• гематотоксический;
• аллергический;
• синдром Рея;
• гепатотоксический;
• влияние на сердечно-сосудистую и дыхательную системы.

Относительный риск развития побочных эффектов АА различен (табл. 1). Как следует из данных таблицы, наименьшим риском развития побочных эффектов обладает парацетамол. Метамизол наиболее часто вызывает развитие агранулоцитоза, что послужило поводом к запрету его использования в большинстве стран мира. Обычно у АА среди побочных эффектов первое место по частоте возникновения занимают язвы органов желудочно-кишечного тракта (в первую очередь желудка) и кровотечения из них. По данным гастроскопии частота изъязвления органов желудочно-кишечного тракта на прием АА может достигать 20% .

Развитие ульцерогенного эффекта АА связано с подавлением активности ЦОГ-2, локализованной в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта. В результате снижается биосинтез простагландинов, что приводит к уменьшению продукции бикарбонатов и слизи и повышению секреции и обратной диффузии ионов водорода . Наиболее часто эти побочные эффекты встречаются у пациентов групп риска:

• длительно принимающих АА или же большие дозы этих препаратов;
• имеющих в анамнезе язвенную болезнь;
• старше 60 лет;
• одновременно получающих глюкокортикоиды или антикоагулянты;
• инфицированных H. pylori ;
• имеющих тяжелые сопутствующие заболевания (например, застойную сердечную недостаточность);
• злоупотребляющих алкоголем.

Разработанные быстрорастворимые или энтерорастворимые формы ацетилсалициловой кислоты должны были снизить частоту возникновения язв органов желудочно-кишечного тракта. Однако проведенные клинические испытания не выявили достоверного уменьшения частоты встречаемости данного побочного эффекта . Вероятно, наблюдаемый результат связан с ингибированием ЦОГ слизистых оболочек желудочно-кишечного тракта не только при местном действии АА, но при их персистенции в крови.

Самым тяжелым осложнением при применении ОТС-АА является гематотоксичность. Применение метамизола в 16 раз повышает риск развития агранулоцитоза. Поэтому в более чем 20 странах мира его использование запрещено. Однако до настоящего времени препарат используется в РФ. Вместе с тем существует мнение, что риск развития метамизол-индуцированного агранулоцитоза преувеличен, а наиболее серьезным побочным эффектом указанного препарата является его кардиотоксическое действие .

Редким, но тяжелым побочным эффектом при применении ацетилсалициловой кислоты является синдром Рея. Он характеризуется тяжелой энцефалопатией и жировой денегерацией печени. Обычно он возникает у детей (с пиком частоты встречаемости в 6 лет) после перенесенных вирусных инфекций . При развитии синдрома Рея отмечается высокая летальность, которая может достигать 50%.

Влияние на сердечно-сосудистую систему

Многочисленными исследованиями было установлено, что кратковременное использование АА не представляет значительного риска развития артериальной гипертензии или роста сердечно-сосудистых заболеваний у здоровых лиц. Тем не менее, применение всех АА, кроме парацетамола, достоверно повышает риск развития сердечной недостаточности у пациентов с артериальной гипертензией и пожилых людей .

Все ОТС-АА, кроме парацетамола, влияют на свертываемость крови, однако этот эффект вариабелен. Аспирин более селективен по отношению к ЦОГ-1, чем к ЦОГ-2, поэтому в низких дозах он селективно ингибирует образование тромбоксана А 2 , не влияя на биосинтез простагландина I 2 . Кроме того, в отличие от других АА, Аспирин более избирателен по отношению к тромбоцитарной ЦОГ-1. Его действие в малых дозах основано на селективном ингибировании синтеза тромбоксана, что, соответственно, снижает агрегацию тромбоцитов. Благодаря этому свойству Аспирин достоверно снижает вероятность развития внезапной сердечной смерти, инфаркта миокарда и инсульта среди пациентов группы риска .

В отличие от Аспирина, другие «традиционные» АА ингибируют как ЦОГ-1, так и ЦОГ-2, т. е. биосинтез как тромбоксана А 2 , так и простагландина I 2 . Наличие влияния этих препаратов на профилактику тромбоза не установлено.

Блокируя биосинтез простагландинов в почках, все ОТС-АА, кроме парацетамола, влияют на водно-электролитный баланс и могут оказывать гипертензивное действие. Кроме того, из-за влияния на почечный биосинтез простагландинов резко возрастает вероятность взаимодействия АА с β-адреноблокаторами, диуретиками, ингибиторами АПФ и другими гипотензивными препаратами.

Влияние на дыхательную систему

Влияние на дыхательную систему АА наблюдается у лиц с т. н. аспириновым вариантом бронхиальной астмы . Патогенез заболевания связан с ингибированием ЦОГ-2 бронхов под влиянием всех ОТС-АА, кроме парацетамола. В результате повышается биосинтез лейкотриенов, вызывающих развитие приступов экспираторного диспноэ. Данный эффект наиболее выражен у ацетилсалициловой кислоты. Заболевание характеризуется триадой признаков:

• полипозный риносинусит;
• приступы удушья;
• непереносимость нестероидных противовоспалительных средств (НПВС).

Аспириновая астма может сочетаться с атопической, но может протекать и изолированно. Чаще данное заболевание встречается в возрасте 30-50 лет. Женщины болеют чаще мужчин. Частота встречаемости аспириновой астмы может достигать 40% заболеваний бронхиальной астмой.

Побочные реакции со стороны кожных покровов

Нестероидные противовоспалительные средства способны вызывать или усиливать псориаз. При этом нет четкой связи между применением Аспирина и возникновением псориаза и псориатического артрита. Однако длительное применение парацетамола и других АА (за исключением Аспирина) может повысить риск развития псориаза и псориатического артрита .

Кроме того, нередки негативные реакции при применении АА в виде крапивницы/отека Квинке, хотя на парацетамол указанные реакции встречаются довольно редко .

Применение АА во время беременности

Классические неселективные ингибиторы ЦОГ, включая Аспирин, не увеличивают риск врожденных пороков развития в организме человека. Однако применение их во второй половине беременности может повлиять на беременность и плод в связи с тем, что ингибиторы простагландинов оказывают сосудистые эффекты, в частности, могут вызвать сужение у плода ductus arteriosus и снижение почечного кровотока. Поэтому лечение ингибиторами ЦОГ необходимо прекращать на 32-й неделе беременности. Способность АА тормозить овуляцию и индуцировать выкидыш все еще находится в стадии обсуждения .

Наиболее безопасным анальгетиком для беременных является парацетамол .

По сравнению с другими АА парацетамол имеет наиболее широкий диапазон терапевтической безопасности и наименьшее число побочных эффектов. Он не вызывает язвообразования, не обладает токолитическим действием, не влияет на сердечно-сосудистую систему, не угнетает костно-мозговое кроветворение, не вызывает развитие бронхоспазма, хорошо переносится во время беременности, аллергические реакции возникают редко . Однако у парацетамола есть побочное действие, не характерное для других АА. Это гепатотоксический эффект, возникающий при передозировке препарата, связанный с тем, что он не успевает связываться с глюкуроновой кислотой .

Из-за наиболее широкого профиля терапевтической безопасности парацетамола именно он является препаратом первого выбора при лечении лихорадочных состояний у детей. Его назначают в разовой дозе 10-15 мг/кг и суточной — до 60 мг/кг .

В целом для ОТС-АА обычно характерно наличие небольшого количества лекарственных взаимодействий (табл. 2). Наименьшим числом лекарственных взаимодействий характеризуется парацетамол, наибольшим — ацетилсалициловая кислота. Основные ее взаимодействия связаны с изменением рН мочи, что приводит к нарушению элиминации многих лекарственных препаратов.

Используемые дозировки, алгоритм выбора препаратов

Как следует из приведенных в статье данных, в качестве препарата первого выбора в качестве жаропонижающего ОТС-НПВС может рассматриваться парацетамол, т. к. данный препарат с меньшей вероятностью вызывает побочные эффекты, чем другие препараты данной группы, что связано с особенностями его механизма действия (избирательное ингибирование ЦОГ в ЦНС). Кроме того, препарат имеет наименьшее число лекарственных взаимодействий и может использоваться даже в детском возрасте.

В последние годы произошел пересмотр обычно применяемых доз парацетамола. Традиционно у взрослых препарат назначается в дозе 500-650 мг на 1 прием per os, 3-4 приема в сутки. Однако недавно появилось сообщение о результатах исследования, проведенного на 500 пациентах. Было показано, что разовая доза препарата в 1 г эффективнее, чем 650 мг. При этом при назначении препарата 4 раза в сутки частота встречаемости побочных эффектов была одинаковой . Таким образом, может быть рекомендована следующая схема приема парацетамола: 1 г на прием, 4 приема в сутки.

При неэффективности применения парацетамола или его непереносимости следующим препаратом выбора среди ОТС-АА является ибупрофен . Во многих исследованиях показано, что безопасность и эффективность ибупрофена сравнима с таковой у более новых АА (коксибов), особенно при длительном применении (более 6 месяцев). Кроме того, при боли легкой и умеренной тяжести ибупрофен часто был эффективнее парацетамола и как анальгетик, и как антипиретик . Обычно у взрослых препарат применяется в дозе по 400-600 мг per os 3-4 раза в сутки.

При неэффективности или непереносимости ибупрофена перорально назначают ацетилсалициловую кислоту или метамизол в дозе 500-1000 мг 2-3 раза в день или 250-500 мг 2-3 раза в день соответственно.

Литература

1. Lipsky L. P., Abramson S. B., Crofford L. et al. The classification of cyclooxygenase inhibitors // J Rheumatol. 1998; 25: 2298-2303.
2. Vane J. R. Inhibition of prostaglandin synthesis as a mechanism of action for aspirin-like drugs // Nature Nеw Biol. 1971; 231: 232-235.
3. Weissmann G. Prostaglandins as modulators rather than mediators of inflammation // J. Lipid Med. 1993; 6: 275-286.
4. DuBois R. N., Abramson S. B., Crofford L. et al. Cyclooxygenase in biology and disease // PASEB J. 1998; 12: 1063-1073.
5. Suthar S. K., Sharma N., Lee H. B., Nongalleima K., Sharma M. Novel dual inhibitors of nuclear factor-kappa B (NF-κB) and cyclooxygenase-2 (COX 2): synthesis, in vitro anticancer activity and stability studies of lantadene-non steroidal anti-inflammatory drug (NSAID) conjugates // Curr Top Med Chem. 2014; 14 (8): 991-10-04.
6. Li P., Cheng R., Zhang S. Aspirin and esophageal squamous cell carcinoma: bedside to bench // Chin Med J (Engl). 2014; 127 (7): 1365-1369.
7. Schrör K., Rauch B. Aspirin in primary and secondary prevention of colorectal carcinomas // Med Monatsschr Pharm. 2013, Nov; 36 (11): 411-421.
8. Стуров Н. В., Кузнецов В. И. Клинико-фармакологическая характеристика НПВС для врача общей практики // Земский Врач. 2011. № 1. С. 11-14.
9. Chandrasekharan N. V., Dai H., Roos K. L., Evanson N. K., Tomsik J., Elton T. S., Simmons D. L. COX-3, a cyclooxygenase-1 variant inhibited by acetaminophen and other analgesic/antipyretic drugs: cloning, structure, and expression // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2002, Oct 15; 99 (21): 13926-13931. Epub. 2002, Sep 19.
10. Горчакова Н. А., Гудивок Я. С., Гунина Л. М. и др. Фармокология спорта. К.: Олимп. л-ра. 2010. 640 с.
11. Rainsford K., Willis C.
12. Roth S. H., Bennett R. E. Non steroidal anti-inflammatory drug gastropathy: recognition and response // Arch Int Med. 1987; 147: 2093-2100.
13. Martinez C., Weidman E. 11 th Int Conf Pharmacoepid. 1995.
14. Rainsford K., Willis C. Relationship of gastric mucosal damage induced in pigs by antiinflammatory drugs to their effects on prostaglandin production // Dig. Dis. Sci. 1982; 27: 624-635.
15. Кукес В. Г., Сычев Д. А. Клиническая фармакология ненаркотических анальгетиков // Клин. фармакол. тер. 2002. № 5. С. 1-5.
16. Jasiecka A., Ma?lanka T., Jaroszewski J. J. Pharmacological characteristics of metamizole // Pol J Vet Sci. 2014; 17 (1): 207-214.
17. Weissmann G. Aspirin // Sci. Am. 1991; 264: 84-90.
18. Page J., Henry D. Consumption of NSAIDs and the development of congestive heart failure in elderly patients: an underrecognized public health problem // Arch Int Med. 2000; 160; 777-784.
19. Khatchadourian Z. D., Moreno-Hay I., de Leeuw R. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and antihypertensives: how do they relate? // Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol. 2014, Jun; 117 (6): 697-703.
20. Antiplatelet Trialists’ Collaboration: Secondary prevention of vascular disease by prolonged antiplatelet treatment // Br Med J. 1988; 296: 320-331.
21. Kowalski M. L., Makowska J. S. Аспирин-зависимые заболевания органов дыхания. Современные подходы к диагностике и лечению // Allergy Clin. Immunol. Int. J. World Allergy Org. Russ. Ed. 2007. V. 2. № 1. P. 12-22.
22. Wu S., Han J., Qureshi A. A. Use of Aspirin, Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs, and Aceta-minophen (Paracetamol), and Risk of Psoriasis and Psoriatic Arthritis: A Cohort Study // Acta Derm Venereol. 2014, Apr 2. doi: 10.2340/00015555-1855.
23. Graham G. G., Scott K. F., Day R. O. Tolerability of paracetamol // Drug Saf. 2005; 28 (3): 227-240.
24. Østensen M. E., Skomsvoll J. F. Anti-inflammatory pharmacotherapy during pregnancy // Expert Opin Pharmacother. 2004, Mar; 5 (3): 571-580.
25. Keith G. Hepatotoxicity of nonnarcotic analgesics // Amer. J. Med. 1998, 1 C, 13 S-19 S.
26. WHO. Pharmaceutical Newsletter, 1999, 5-6.
27. McQuay H. J., Edwards J. E., Moore R. A. // Am J Ther. 2000; 9: 179-187.
28. Протокол № 4 МЗ РФ от 9.10.2000.
29. Rainsford K. D. Ibuprofen: pharmacology, efficacy and saifty // Inflammofarmacol. 2009.

Ю. Б. Белоусов* , 1 , доктор медицинских наук, профессор, член-корреспондент РАН
К. Г. Гуревич**, доктор медицинских наук, профессор
С. В. Чаусова*, кандидат медицинских наук

Медицинские термины: онкологические заболевания, нейролептанальгезия, подагра, радикулит, миозит, ревматизм, стенокардия, инфаркт миокарда, печеночная и почечная колика, кератит, ирит, катаракта, ревматоидный артрит, остеоартроз, тромбофлебит.

Болевые ощущения возникают при разрушительных вредных раздражений и являются сигналами опасности, а в случае травматического шока могут быть причиной смерти. Устранение или уменьшение выраженности боли способствует улучшению физического и психического состояния пациента, улучшению качества его жизни.

В организме человека нет болевого центра, а есть система, которая воспринимает, проводит болевые импульсы и формирует реакцию на боль - ноцицептивная (от лат. Посему - повреждающего), то есть болевая.

Болевые ощущения воспринимаются специальными рецепторами - ноцицепторами. Существуют эндогенные вещества, образующиеся при повреждении тканей и раздражают ноцицепторы. К ним относятся брадикинин, гистамин, серотонин, простагландины и вещество Р (полипептид, состоящий из 11 аминокислот).

Виды боли

Поверхностный епикритичний боль, кратковременный и острый (возникает в случае раздражения ноцицепторов кожи, слизистых оболочек).

Глубинный боль, имеет разную продолжительность и способность к распространению в другие зоны (возникает в случае раздражения ноцицепторов, расположенных в мышцах, суставах, окорока).

Висцеральная боль возникает во время раздражения болевых рецепторов внутренних органов - брюшины, плевры, эндотелия сосудов, оболочек мозга.

Антиноцицептивная система нарушает восприятие боли, проведение болевого импульса и формирования реакций. В состав этой системы входят эндорфины, которые вырабатываются в гипофизе, гипоталамусе и поступают в кровь. их выделения увеличивается при стрессе, в период беременности, во время родов, под влиянием диазоту оксида, фторотана, этанола и зависит от состояния высшей нервной системы (положительные эмоции).

В случае недостаточности ноцицептивной системы (при избыточном выраженной и длительной повреждающему действию) болевые ощущения подавляют с помощью анальгетических средств.

Анальгетики (от греч. Algos - боль хап - отрицание) - это лекарственные препараты, которые при резорбтивном действия избирательно подавляют болевую чувствительность. Другие формы чувствительности, а также сознание сохраняются.

Классификация анальгетиков

1. Наркотические анальгетики (опиоиды): алкалоиды опия - морфин, кодеин, омнопон

Синтетические заменители морфина: етилморфину гидрохлорид, промедол, фентанил, суфентанил, метадон, дипидолор (пиритра-мед), естоцин, пентазоцин, трамадол (трамал), буторфанол (морадол), бупренорфин, тилидин (валорон)

2. Ненаркотические анальгетики:

Салицилаты - ацетилсалициловая кислота, ацелизин (аспирин), натрия салицилат

Производные пиразолона и индолоцтовои кислоты: индометацин (метинодол), бутадион, анальгин (метамизол-натрий) производные парааминофенола: парацетамол (панадол, лекадол) производные кислот алкановых: ибупрофен, диклофенак натрия (вольтарен, ортофен), напроксен (напроксия) - кислота мефенамовая, натрия мефенаминат, пироксикам, мелоксикам (мовалис) Комбинированные препараты: Реопирин, седалгин, темпалгин, баралгин, цитрамон, Цитропак, цнклопак, асконар, пара вит

Наркотические анальгетики

Наркотические анальгетики - это лекарственные препараты, которые при резорбтивном действия избирательно подавляют болевую чувствительность и вызывают эйфорию, привыкание и психическую и физическую зависимость (наркоманию).

Фармакологические эффекты наркотических анальгетиков и их антагонистов обусловленные взаимодействием с опиоидными рецепторами, которые есть в ЦНС и периферических тканях, вследствие чего угнетается процесс межнейронной передачи болевых импульсов.

По силе обезболивающего действия наркотические анальгетики можно расположить в следующем порядке: фентанил, суфентанил, бупренорфин, метадон, морфин, омнопон, промедол, пентазоцин, кодеин, трамадол.

Фармакологические эффекты:

- Центральные: анальгезия; угнетение дыхания (степень зависит от дозы ошоидив) угнетение кашлевого рефлекса (этот эффект используют при кашле, который сопровождается болью или кровотечением - при ранениях, переломах ребер, абсцессе и т.д.); седативный эффект; снотворный эффект; эйфория - исчезновение неприятных эмоций, чувство страха и напряжения; тошнота и рвота как следствие активации дофаминовых рецепторов триггер-зоны (возникают у 20-40% пациентов в ответ на первую инъекцию опиоидов) повышение спинальных рефлексов (коленного и т.п.); миоз (сужение зрачков) - вследствие повышения тонуса ядра глазодвигательного центра;

- Периферические: обстипацийний эффект, связанный с возникновением спастических сокращений сфинктеров, ограничением перистальтики; брадикардия и артериальная гипотензия, обусловленные повышением тонуса ядра блуждающего нерва повышение тонуса гладких мышц мочевого пузыря и сфинктера мочеиспускательного канала (могут возникнуть почечная колика и задержка мочи, которые являются нежелательными в послеоперационный период); гипотермия (так пациента следует согревать и часто менять положение тела в постели).

Морфина гидрохлорид - главный алкалоид опия, который был выделен 1806 В.А. Сертюрнером и назван в честь греческого бога сна Морфея (опий - это высушенный сок из головок снотворного мака, содержит более 20 алкалоидов). Морфин является основным препаратом группы наркотических анальгетиков. Для него характерны сильная анальгетическое действие, выраженное эйфория, а при повторных введениях быстро возникает лекарственная зависимость (морфинизм). Характерным является угнетение дыхательного центра. Прием препарата в низких дозах вызывает замедление и усиления глубины дыхательных движений, в высоких - способствует дальнейшему замедлению и уменьшению глубины дыхания. Употребление в токсических дозах приводит к остановке дыхания.

Морфин быстро всасывается как при приеме внутрь, так и при подкожном введении. Действие наступает через 10-15 мин после подкожного введения и через 20-30 мин после приема внутрь и продолжается 3-5 часов. Хорошо проникает через ГББ и плаценту. Метаболизм происходит в печени, выводится с мочой.

Показания к применению: как обезболивающее средство при инфаркте миокарда, в до- и послеоперационный период, при травмах, онкологических заболеваниях. Назначают подкожно, а также внутрь в порошках или каплях. Детям до 2 лет не назначают.

Кодеин применяют как противокашлевое средство ори сухом кашле, поскольку он в меньшей степени подавляет кашлевой центр.

Етилморфину гидрохлорид (дионин) - по силе анальгезирующего и противокашлевого действия превосходит кодеин. При введении в конъюнктивальный мешок улучшает крово- и лимфообращение, нормализует обменные процессы, способствует устранению боли и рассасыванию экссудатов и инфильтратов при заболевании тканей глаз.

Применяют при кашле и болевом синдроме, обусловленном бронхитом, бронхопневмонией, плевритом, а также при кератите, ирите иридоциклите, травматической катаракте.

Омнопон содержит смесь алкалоидов опия, в том числе 48-50% морфина и 32-35% других алкалоидов. Препарат уступает по анальгетической действием морфина и дает спазмолитическим эффектом (содержит папаверин).

Применяют в таких случаях, как и морфин, но омнопона более эффективен при спастических болей. Вводят подкожно.

Промедол - синтетический анальгетик. По анальгетическим действием уступает морфину в 2-4 раза. Продолжительность действия составляет 3-4 ч. Реже, чем морфин, вызывает тошноту и рвоту, в меньшей степени угнетает центр дыхания. Снижает тонус гладких мышц мочевых путей и бронхов, повышает тонус кишечника и желчевыводящих путей. Усиливает ритмические сокращения миометрия.

Показания к применению: как обезболивающее средство при травмах, в до- и послеоперационный период. Назначают больным с язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки, стенокардией, инфарктом миокарда, кишечной, печеночной и почечной коликой и при других спастических состояниях. В акушерстве применяют для обезболивания родов. Назначают подкожно, внутримышечно и внутрь.

Фентанил - синтетический препарат, превосходящий по анальгетическим действием морфина в 100-400 раз. После введения внутривенно максимальный эффект наблюдается через 1-3 мин, который продолжается 15-30 мин. Фентанил вызывает выраженное (вплоть до остановки дыхания), но непродолжительное угнетение центра дыхания. Повышает тонус скелетных мышц. Часто возникает брадикардия.

Показания к применению: для нейролептанальгезии в сочетании с нейролептиками (таламонал или иновар). Препарат можно применять для купирования острой боли при инфаркте миокарда, стенокардии, почечной и печеночной колике. В последнее время используют трансдермальные систему фентанила при хроническом болевом синдроме (действует 72 часа).

Пентазоцина гидрохлорид - приводит меньшую психическую зависимость, повышает артериальное давление.

Буторфанол (морадол) по фармакологическим свойствам близок к пентазоцина. Назначают при сильной боли, в послеоперационный период, онкологическим больным, в случае почечной колики, травм. Вводят внутримышечно по 2-4 мг 0,2% раствора или внутривенно по 1-2 мг 0,2% раствора.

Трамадол - сильный анальгетик центрального действия. Выделяют два механизма действия связывается с опиоидными рецепторами, благодаря чему ощущение боли ослабляется, а также подавляет обратный захват норадреналина, вследствие чего тормозится передача болевых импульсов в спинном мозге. Трамадол не подавляет дыхания и не вызывает нарушение функций сердечно-сосудистой системы. Действие наступает быстро и продолжается несколько часов.

Показания к применению: сильная боль различного происхождения (вследствие травмы), боль после диагностических и терапевтических процедур.

Побочные эффекты при применении наркотических анальгетиков и меры по их устранению:

Угнетение дыхания, а также угнетение центра дыхания у плода (в пупочную вену - налоксон)

Тошнота, рвота (противорвотные - метоклопрамид)

Повышение тонуса гладких мышц (вводить с атропином)

Гиперемия и зуд кожи (антигистаминные)

Брадикардия

Запор (слабительное - листья сенны)

Толерантность;

Психическая и физическая зависимость.

При остром отравлении наркотическими анальгетиками подавляется функция ЦНС, характеризующееся потерей сознания, замедлением дыхания вплоть до его остановки, снижением артериального давления и температуры тела. Кожа бледная и холодная, слизистые оболочки цианотичны. Характерными признаками являются патологическое дыхание по типу Чейна - Стокса, сохранения сухожильного рефлекса и выраженный миоз.

Лечение больных с острыми отравлениями наркотическими анальгетиками:

Промывание желудка независимо от пути введения 0,05-0,1% раствором калия перманганата;

Прием 20-30 г активированного угля

Солевое промывание;

Внутривенное и внутримышечное введение антагониста налоксона (наркан). Препарат действует быстро (1 мин), но непродолжительно (2-4 ч). Для длительного действия следует внутривенно ввести налмефен (действует 10 ч);

Может возникнуть необходимость в искусственном дыхании;

Согреть пациента.

Если смерть не наступила в первые 6-12 ч, то прогноз положительный, поскольку большая часть препарата инактивизуеться.

При длительном применении наркотических анальгетиков развивается лекарственная зависимость опиоидного типа, для которой характерны толерантность, психическая и физическая зависимость, а также абстинентный синдром. Толерантность проявляется через 2-3 недели (иногда раньше) при введении препарата в терапевтических дозах.

После прекращения употребления опиоидных анальгетиков толерантность к эйфории и угнетение дыхания уменьшается через несколько суток. Психическая зависимость - эйфория, возникающая при употреблении наркотических анальгетиков и является первопричиной бесконтрольного употребления наркотиков, особенно быстро возникает у подростков. Физическая зависимость связана с абстинентным синдромом (синдром отмены): слезотечение, гипертермия, резкие изменения артериального давления, боли в мышцах и суставах, тошнота, диарея, бессонница, галлюцинации.

Постоянное употребление опиоидов приводит к хроническому отравлению, при котором снижается умственная и физическая работоспособность, возникают истощение, жажда, запор, выпадают волосы и др.

Лечение лекарственной зависимости от опиоидов является комплексным. Это методы детоксикации, введение антагониста опиодив - налтрексона, симптоматических средств и осуществления мер по предотвращению контактам наркомана с привычным средой. Однако радикальное излечение достигается в небольшом проценте случаев. У большинства пациентов возникают рецидивы, поэтому важным является проведение профилактических мероприятий.

Фармакобезпека:

- Необходимо помнить, что наркотические анальгетики - это ядовитые препараты списка А, их следует выписывать на специальных бланках, они подлежат количественному учету. Выписка и хранение регламентируются;

- За злоупотребление, применение не по назначению - уголовная ответственность;

- Морфин не совместим в одном шприце с аминазином;

- Промедол не совместим с антигистаминными средствами, тубокурарином, тразикор;

- Инъекционная форма трамадола не совместима с растворами диазепама, флунитрозенаму, нитроглицерина;

- В одном шприце нельзя вводить пентазоцин с барбитуратами;

- Препараты опия тормозят перистальтику кишечника и могут задерживать всасывание других препаратов, которые назначают внутрь;

- Кодеин в составе комплексных препаратов практически не вызывает ейаюрию и привыкания.

Наркотические анальгетики

Название препарата		Форма выпуска		Способ применения		Высшие дозы и условия хранения
Морфина гидрохлорид (Могрпи пи hydrockloridum)		Порошок 1% раствор в ампулах и шприц-тюбиках по 1 мл (10 мг / мл)		Внутрь по 0,01-0,02 г после еды подкожно, внутримышечно по 1 мл 1% раствора, внутривенно (медленно)		ВРД - 0,02 г, ВДД- 0,05 г Список А В защищенном от света месте
Кодеин (Codeinum)		Порошок, таблетки 0,015 г		Внутрь по 0,01-0,02 г 3-4 раза в день до еды		ВРД-0,05 г, ВДД-0,2 Список Б В защищенном от света месте
Кодеина фосфат (Codeini phosphas)		растворимый		Внутрь по 0,01-0,02 г 2-3 раза в порошках, микстурах		ВРД-0,1, ВДЦ-0, Зг Список Б В защищенном от света месте
Етилморфину гидрохлорид (Aethylmor- phini hydrochlo-		Порошок, таблетки по 0,01; 0,015 г		Внутрь по 0,01-0,015 г 2-3 раза в день; 1-2% раствор по 1-2 капли в щель конъюнктивы		ВРД-0,03 г, ВДД-0,1 Список А В защищенном от света месте
Промедол (Promedolum)		Порошок таблетки по 0,025 г 1 (10 мг / мл) и 2% раствор в ампулах и шприц-тюбиках по 1 мл (20 мг / мл)		Внутрь 0,025 г до еды подкожно по 1 мл 1 или 2% раствора		Список А В плотно закупоренной таре
Фентанил (Phentanylum)		0,005% раствор в ампулах по 2 и 5 мл (0,05 мг / мл)		Внутримышечно и внутривенно по 1-2 мл (0,00005-0,0001 г)
Антагонист наркотических анальгетиков
Налоксона гидрохлорид	0,04% раствор в ампулах по 1 мл (0,4 мг / мл)		Подкожно, внутримышечно, внутривенно по Ь2 мл (0,0004-0,008 г)

Ненаркотические анальгетики

Ненаркотические анальгетики (анальгетики-антипиретики) - это лекарственные средства, устраняющие боль при воспалительных процессах и дают жаропонижающее и противовоспалительное действие.

Воспаление - это универсальная реакция организма на действие различных (повреждающих) факторов (возбудители инфекций, аллергические, физические и химические факторы).

В процессе заполнения участвуют различные клеточные элементы (лаброциты, клетки эндотелия, тромбоциты, моноциты, макрофаги), которые секретируют биологически активные вещества: простагландины, тромбоксан АЗ, простациклин - медиаторы воспаления. Способствуют выработке медиаторов воспаления также ферменты циклоокеигеназы (ЦОГ).

Ненаркотические анальгетики блокируют ЦОГ и тормозят образование простагландинов, вызывает противовоспалительное, жаропонижающее и анальгетический эффект.

Противовоспалительный эффект заключается в том, что ограничиваются экссудативная и пролиферативная фазы воспаления. Эффект достигается через несколько суток.

Анальгетический эффект наблюдается через несколько часов. Препараты влияют преимущественно на боль при воспалительных процессах.

Жаропонижающий эффект проявляется при гиперпирексии через несколько часов. При этом увеличивается теплоотдача за счет расширения периферических сосудов и усиливается потоотделение. Снижать температуру тела до 38 "С нецелесообразно, поскольку субфебрильная температура - это защитная реакция организма (повышаются активность фагоцитов и продукция интерферона и т.д.).

Салицилаты

Кислота ацетилсалициловая (аспирин) - первый представитель ненаркотических анальгетиков. Препарат применяют с 1889 г.. Выпускается в таблетках, входит в состав таких комбинированных препаратов, как цитрамон, седалгин, кофицил, алка-зельцер, джаспирин, томапирин т.

Показания к применению: как обезболивающее и жаропонижающее (при лихорадке, мигрени, невралгии) и как противовоспалительное средство (при ревматизме, ревматоидном артрите); препарат оказывает антиагрегационный эффект, его назначают для профилактики тромботических осложнений у больных с инфарктом миокарда, нарушениями мозгового кровообращения и при других сердечно-сосудистых заболеваниях.

Побочное действие раздражение слизистой оболочки желудка, боль в желудке, изжога, ульцерогенное действие (образование язвы желудка), синдром Рея.

Растворимая форма аспирина - ацелизин.

Вводят внутримышечно и внутривенно как обезболивающее средство в послеоперационный период, при ревматической боли, онкологических заболеваниях.

Натрия салицилат как анальгетическое и жаропонижающее средство назначают внутрь после еды больным острый ревматизм и ревматоидный эндокардит, иногда вводят внутривенно.

Производные пиразолона и индолоцтовои кислоты

Анальгин (метамизол-натрий) - оказывает выраженное анальгезирующее, противовоспалительное и жаропонижающее действие.

Показания к применению: при боли различного происхождения (головная, зубная, боль при травмах, невралгии, радикулите, миозите, лихорадке, ревматизме). Назначают внутрь после еды взрослым, а также вводят внутримышечно и внутривенно.

Побочное действие отеки, повышение АД, токсическое воздействие на кроветворение (меняется формула крови).

Бутадион (фен и лбу и зон) - оказывает анальгетическое, жаропонижающее и противовоспалительное действие. Противовоспалительное действие бутадиону выражены, чем в салицилатов.

Назначают при артрите различной этиологии, острой подагре. Применяют внутрь во время или после еды. Продолжительность курса лечения составляет от 2 до 5 недель. При тромбофлебите поверхностных вен применяют бутадионову мазь, но за большого количества побочных эффектов в наше время применения бутадиону ограничено.

Индометацин (метиндол) - оказывает выраженное анальгезирующее, противовоспалительное и жаропонижающее действие. Назначают больным ревматоидным артритом, остеоартрозом, подагрой, тромбофлебит. Применяют внутрь, а индометациновую мазь втирают при остром и хроническом полиартрите, радикулите.

Производные парааминофенола

Парацетамол (панадол, эффералган, тайленол) - по химическому строению является метаболитом фенацетину и дает такие же эффекты, но по сравнению с фенацетином менее токсичен. Применяют как жаропонижающее и обезболивающее средство. За рубежом парацетамол выпускают в различных лекарственных формах: таблетках, капсулах, микстурах, сиропах, шипучих порошках, а также в составе таких комбинированных препаратов, как колдрекс, солпадеин, па на дол-экстра.

Производные кислот алкановых

Диклофенак натрия (ортофен, вольтарен) является активным противовоспалительным средством. Оказывает выраженное анальгезирующее действие, а также оказывает жаропонижающее активность. Препарат хорошо всасывается из пищеварительного тракта, почти полностью связывается с белками плазмы крови. Выводится с мочой и желчью в виде метаболитов. Токсичность диклофенака натрия низкая, препарат характеризуется значительной широтой терапевтического действия.

Показания к применению: ревматизм, ревматоидный артрит, артроз, спондилоартроз и другие воспалительные и дегенеративные заболевания суставов, послеоперационные и посттравматические отеки, невралгия, неврит, болевой синдром различного генеза как вспомогательное средство при лечении лиц с различными острыми инфекционно-воспалительными заболеваниями.

Ибупрофен (бруфен) - оказывает выраженное противовоспалительное, анальгезирующее и жаропонижающее действие, обусловленное блокадой синтеза простагландинов. У больных с артритом уменьшает выраженность боли и отеков, способствует увеличению объема движений в них.

Показания к применению: ревматоидный артрит, остеоартроз, подагра, воспалительные заболевания опорно-двигательного аппарата, болевой синдром.

Напроксен (напроксиы) - препарат, уступает по противовоспалительным действием диклофенака натрия, но превышает его анальгетическим действием. Оказывает более продолжительное действие, поэтому напроксен назначают 2 раза в день.

Препараты химической строения

Кеторолак (кетанов) оказывает выраженное анальгезирующее активность, значительно превосходит активность других ненаркотических анальгетиков. Менее выраженными являются жаропонижающее и противовоспалительное эффекты. Препарат блокирует ЦОГ-1 и ЦОГ-2 (циклооксигеназа) и таким образом препятствует образованию простагландинов. Назначают взрослым и детям старше 16 лет внутрь при травмах, зубной боли, миалгии, невралгии, радикулите, вывихах. Вводят внутримышечно при болевом синдроме в послеоперационный и посттравматический периоды, травмах, переломах, вывихах.

Побочные эффекты: тошнота, рвота, боль в желудке, нарушение функции печени, головная боль, сонливость, бессонница, повышение АД, сердцебиение, аллергические реакции.

Противопоказания: период беременности и лактации, детский возраст до 16 лет. Осторожно назначают больным с бронхиальной астмой, нарушением функции печени, сердечной недостаточностью.

Кислота мефенамовая - тормозит образование и устраняет из тканевых депо медиаторов (серотонина, гистамина) воспаление, подавляет биосинтез простагландинов и др. Препарат усиливает резистентность клеток к повреждающего действия, хорошо устраняет острый и хронический зубная боль и боль в мышцах и суставах; проявляет жаропонижающее действие. В отличие от других противовоспалительных средств почти не проявляет ульцерогенного действия.

Натрия мефенаминат - по действию подобен кислоты мефенамовая. При местном применении способствует ускорению заживления ран и язв.

Показания к применению: язвенный стоматит, пародонтоз, зубная боль, радикулит.

Пироксикам - противовоспалительное средство с анальгетическим и жаропонижающим эффектами. Тормозит развитие всех симптомов воспаления. Хорошо всасывается из пищеварительного тракта, связывается с белками плазмы крови, длительно действует. Выделяется в основном почками.

Показания к применению: остеоартроз, спондилоартроз, ревматоидный артрит, радикулит, подагра.

Мелоксикам (мовалис) - выборочно блокирует ЦОГ-2 - фермент, который образуется в очаге воспаления, а также ЦОГ-1. Препарат оказывает выраженное противовоспалительное, анальгезирующее и жаропонижающее действие, а также устраняет местные и системные симптомы воспаления независимо от локализации.

Показания к применению: для симптоматической терапии больных ревматоидным артритом, остеоартритом, артроз с выраженным болевым синдромом.

В последние годы созданы препараты с большим избирательным действием, чем мелоксикам. Так, препарат целекоксиб (целебрекс) в сотни раз более активно блокирует ЦОГ-2, чем ЦОГ-1. Аналогичный препарат - рофекоксиб (Виокс) - выборочно блокирует ЦОГ-2.

Побочные эффекты ненаркотических анальгетиков

Раздражение слизистой оболочки пищеварительного тракта, ульцерогенное действие (особенно при применении ацетилсалициловой кислоты, индометацина, бутадиону)

Отеки, задержка жидкости и электролитов. Возникают через 4-5 суток после приема препарата (особенно бутадиону и индометацина)

Синдром Рея (гепатогенная енцефа лопатия) проявляется рвотой, потерей сознания, комой. Может возникнуть у детей и подростков вследствие применения ацетилсалициловой кислоты при гриппе и острых респираторных заболеваниях;

Тератогенным действием (кислоту ацетилсалициловую и индометацин не следует назначать в I триместр беременности)

Лейкопения, агранулоцитоз (особенно в производным пиразолона)

Ретинопатия и кератопатия (вследствие отложения индометацина в сетчатке глаза)

Аллергические реакции;

Гепато- и нефротоксичность в парацетамола (при длительном применении, особенно в высоких дозах);

Галлюцинации (индометацин). С осторожностью назначают пациентам с психическими нарушениями, при эпилепсии и паркинсонизме.

Фармакобезпека:

- Необходимо объяснить пациенту, что бесконтрольное употребление препаратов, которые являются сильнодействующими веществами, вредно для организма;

- Для предотвращения повреждающему действию препаратов на слизистые оболочки следует научить пациента правильно принимать лекарства (с пищей, молоком или полным стаканом воды) и распознавать признаки язвенной болезни желудка (не переваривания пищи в желудке, рвота "кофейной гущей", дегтеобразный стул);

- Для предотвращения развития агранулоцитоза нужно контролировать анализ крови, предупредить пациента о необходимости сообщать врачу в случае появления симптомов агранулоцитоза (ощущение холода, лихорадка, боль в горле, недомогание)

- Для предотвращения нефротоксичности (гематурия, олигурия, кристаллурия) необходимо контролировать количество выводимой мочи, предупредить пациента о важности информировать врача в случае появления каких-либо симптомов

- Напомнить пациенту, что в случае возникновения сонливости после приема индометацина нельзя садиться за руль автомобиля и работать с опасным оборудованием;

- Ненаркотические анальгетики не совместимы с сульфаниламидными препаратами, антидепрессантами, антикогулянтамы;

- Салицилаты не следует назначать вместе с другими непарнотичнимы анальгетиками (усиление ульцерогенного действия) и антикоагулянтами (пидвищенняризику кровотечений).

1. Анальгетическим

2. Жаропонижающим

3. Противоспалительным

4. Десенсибилизирующим

Показания к применению

2. Как жаропонижающее

Ненаркотические анальгетики.

Ненаркотические анальгетики - синтетические вещества, характеризующиеся обезболиващими свойствами, противовоспалительным и жаропонижающим действием. В отличие от наркотических анальгетиков не вызывают состояния эйфории и пристрастия.

Классификация. По химической природе:

1. Производные салициловой кислоты: ацетилсалициловая кислота, салицилат натрия.

2. Производные пиразолона: анальгин, бутадион, амидопирин.

3. Производные индолуксусной кислоты: индометация.

4. Производные анилина - фенацетин, парацетамол, панадол.

5. Производные алкановых кислот - бруфен, вольтарен (диклофенак натрия).

6. Производные антраниловой кислоты (мефенамовая и флуфенамовая кислоты).

7. Прочие - натрофен, пироксикам, димексид, хлотазол.

Все эти препараты обладают следующими четырьмя эффектами:

1. Анальгетическим

2. Жаропонижающим

3. Противоспалительным

4. Десенсибилизирующим

Показания к применению

1. Для обезболивания (для лечения головной, зубной боли, для премедикации).

2. Как жаропонижающее

3. Для лечения воспалительногопроцесса, часто при заболеваниях двигательного аппарата, - миозиты, атриты, артрозы, радикулиты, плекситы,

4. Десенсибилизирующие при аутоиммунных заболеваниях - коллагенозах, ревматоидном артрите, системной красной волчанке.

Механизм анальгетического действия связан с противовоспалительным действием. Анальгезию эти вещества вызыают толко в том случае, если есть воспаление, а именно влияют на метаболизм арахидоновой кислоты. Арахидоновая кислота находится в мембране клетки, метаболизируеюся по двум путям: лейкотриеновый и эндотелиальный. На уровне эндотелия, действует фермент - циклооксигеназа, который угнетают ненаркотические анальгетики. По циклооксигеназному пути образуются простогландины, тромбоксаны, простациклины. Механизм анальгезии связа с угнетением циклооксигеназ и уменьшения образования простогландинов - профакторов воспаления. Количество их уменьшается, уменьшается отек, соответственно уменьшается сдавление чувствительных нернвхы окончаний. Другоймеханизм действия связан с влиянием на передачу неврного импульса в центральную нервную систему и на интеграцию. По этому пути работают сильные анальгетики. Центральные механизмы действия влияния на передачу импульса есть у следующих препаратов: анальгин, амидопирин, напроксин.

На практике это действие анальгетиков усиливается при комбинации их с транквилизаторами - седуксеном, элениумом и пр. Этот методы обезболвания называетсяатарактанельгезия.

Ненаркотические анальгетики снижают только повышенную температуру. Лечебного действие связано с тем, что уменьшается количество простогландина Е1, а простогландин Е1 как раз определяет лихорадку. Простогландин Е1, очень близок по строению к интерлейкину (интерлейкины являются посредниками пролиферакции Т и В лимфоцитов). Поэтому при угнетении простогландинов Е1, наблюдается дефицит ТВ лимфоцитов (имунодепрессивный эффект). Поэтому жаропонижающие применяют при температуре больше 39 градусов (для ребенка выше 38.5). лучше ненаркотические анальгетики в качестве жаопонижающих не использовать, потому что мы получаем иммунодепрессивный эффект, а химиотерапевтические средства, которые назначены параллельно, как средства лечения бронхитов, пневмоний и т.п. тоже угнетают иммунитет. Кроме того лихорадка - это маркер эффективнось химиотерапевтических средств, я не ненаркотические анальгетики лишают врача возможности решить, эффективны антибиотики или нет.

Противовоспалительное действие ненаркотических анальгетиков отличается от противовоспалительного действия глюкокортикоидов: глюкокортикоиды угнетают все процессы воспаления - альтерация, экссудацию, пролиферация. Салицилаты, амидопирин, в основном влияют на экссудативные процессы, индометация - в основном на пролиферативные процессы (то есть более узкий спектр влияния), но комбинируя различные ненаркотические анальгетики можно получить хороший противовоспалительный эффект, не прибегая к глюкокортикоидам. Это очень важно так как они вызывают массу осложнений. Механизмы противовоспалительного действия связаны с тем, что

1.уменьшается концентрация профакторов воспаления

2.уменьшается количество вредных супероксидных ионов, которые вызывают повреждения мембран

3.уменьшается количество тромбоксанов, спазмирующих сосуды и повышающих агрегацию тробоцитов

4.уменьшается синтез медиаторов воспаления - лейкотриенов, факторов активации тромбоцитов, кинины, серотонин, гистамин, брадикинин. Снижается активность гиалуронидазы. Снижается образование АТФ в очаге воспаления. Наличие фибринолитической активности у препарато гурппы пирозолона, индометацина.

Сила противовоспалительного действия различна у разных препаратов: бутадион - 5, мефенамовая кислота - 52, индометацин - 210, пироксикам, вольтарен - 220 условных единиц противовоспалительной активности.

Десенсибилизирующий эффект явялется следствием иммунодепрессивного действия за счет уменьшения количества Т-лимфоцитов. Это свойство необходимо при лечении аутоиммунных заболеваний.

Побочные эффекты ненаркотических анальгетиков. Так как они работают через простогландины, наблюдаются положительные и отрицательные эффекты:

1. Ульцерогенный эффект - объясняется тем что препараты уменьшают количество простогландинов в слизистой желудочно-кишечного тракта. Физиологическая роль этих простогландинов состоит в стимуляции образования муцина (слизи), снижают секрецию соляной кислоты, гастрина, секретина. При угнетении выработки простогландинов, уменьшается синтез защитных факторов желудочно-кишечного тракта и усиливается синтез соляной кислоты, пепсиногена и т.д. незащищенная слизистаяпри повышенной секреции соляной кислоты приводит к возникновению явзы(проявлению ульцерогенного дейсвтия). Меньше всего это действие у вольтарена и пироксикама. Чаще всего ульцерогеное действие наблдается в старческом возрасте, при длительной терапии, в больших дозах, при одновременном назначении глюкокортикоидов. Кроме того при использовании ненаркотических анальгетиков выражно влияние на свертывание крови, что может провоцироваь кровотечение. Тромбоксаны спазмируют сосуды, повышают агрегацию тромбоцитов, простациклины работают в противоположном направлении. Ненаркотические анальгетики уменьшают количество тромбоксанов, за счет этого снижают свертывание крови. Наиболее выражено это действие у аспирина, поэтому его используют даже как антиагрегант при лечении стенокардии, инфаркта миокарда и т.п. у некоторых препаратов есть фибринолитическая активность - индометацин, бутадион.

2.Кроме того ненаркотические анальгетики могут провоцировать аллергические реакции (кожная сыпь, ангоиневротический отек, приступ бронхоспазма). Частая необходимось длительного применения больших доз салицилатов у больных ревматизмом может привести к появлению симптомов отравления (“салициловое опъянение”). При этом отмечается головокружение, шум в ушах, расстройства слуха и зрения, тремор, галлюцинаци и т.п. тяжелое отравление салицилатами может вызвать судороги и кому. Также аллергическая реакция может проявляться синдромом Лайелла (эпидермальный некролиз) - тотальная отслойка эпидермиса на всей поверхности тела - начинается с образования пузырей, при нажатии на которые они расползаются все дальше и дальше, затем сливаются и происходит отслойка эпидермиса.Синдром Лайелла является неблагоприятным диагнозом, при раннем назначении глюкокортикоидов исход как правило благоприятный, далее используют специальные кровати, мази, инфузионную терапию. Может быть лейкотриеновая астма. Поскольку ненаркотические анальгетики блокируют циклооксигеназный путь метаболизма арахидоновой кислоты, метаболизм идет по лейкотриеновому пути в большей степени. Лейкотриены вызывают спазм гладкой мускулатуры бронхов (лейкотриеновая, аспириновая астма).

При лечении производными пиразолона может наблюдаться угнетение кроветворения (агранулоцитоз, тромбоцитопения). Значительно чаще оно вызывается бутадионом. Поэтому при систематическом приеме пиразолоновых препаратов необходим тщательный контроль за кровью.

Ненаркотические анальгетики могут вызыать также задержку ждксоти и воды - отек. Это связано с уменьшением образования простогландинов - посредников формирования диуреза. Если фурациллин и тиазидовые диуретики прокомбинировать с ненаркотическими анальгетиками, то идет снижение диуретического эффекта в связи с конкуренцией этих препаратов за простагландины. Особенно это опасно у больных с интоксикацией - тяжелых инфекционных больных.

Жаропонижающий эффект наиболее выражен у препаратов группы анилина. Для этой группы характерны побочные действия - гемолитическая анемия, снжение АД.

Чтобы избежать побочных эффектов лучше использвать физические методы охлаждения - растирание (спирт, уксус, вода - одну столовую ложку водки,уксуса и воды - смочить ваткой и протирать туловище ребенку - это температуру не снизит, но очень сильно уменьшить чувство жара), прикладывание холода в области тела, богатые лимфатическими узлами.

Аспирин является кислотой (ацетилсалициловая), есть комбинированный препарат содержащий аспирин - месалазин (группы салазопрепаратов) - препарат наиболее эффективный для лечения неспецифического язвенного колита, болезни Крона (аутоиммунных заболеваний). Аспирин обладает противосвертывающим фибринолитическим действием, поэтому применяется для профилактики тромбоза (1/4 таблетки один раз в день) и лечениитромбоза. Нельзя увеличивать дозу аспирина так как он кумулирет, а эффект от этого не увеличивается. Аспирин выводится через почки. У пожилых лдей эта функция несколько снижена, поэтому аспирин накаплиается и происходит поражение периферических нервов. Аспирин нельзя заливать щелочью, так как он является кислотой и эффекта не наступит.

Перпараты типа анальгина (анальгин, индометацин, амидопирин).

Анальгин - лекраство щелочной природы, усилить его эффект можно запивая щелочью (молоком, содой). Индометацин очень часто взывает ульцерогенное действие, поэтмоу его также употребляют с содовым, щелочным питьем.

Напроксим, вольтарен - дают сильное анальгетическое действие.

Димексин (диметилсульфоксим) обладает свойством проникать через кожные покровы. Сегодня он применяет как транспортное средство - универсальный растворитель, позволяющий доставить лекарство к очагу, месту воспаления (при этому он сам обладает противовоспалительнм эффектом). Применяют в виде кожных аппликаций с сульфаниламидами, витаминов В1, В4, кокарбоксилазой.

Пироксикам - таблетированный препарат, вызыает относительно меньше побочных эффектов, дает хороший обезболивающий, сильный противовоспалительный эффект (влияет на медиаторы воспаления, уменьшая количество кининов, серотонина и др.).
КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ НАИБОЛЕЕ ЧАСТО ПРИМЕНЯЕМЫХ ЖАРОПОНИЖАЮЩИХ СРЕДСТВ

В выборе лекарств для детей особенно важно ориентироваться на препараты с наименьшим риском возникновения тяжелых побочных эффектов. Это особенно актуально в связи с тем, что большинство детей с острыми вирусными заболеваниями находятся в домашних условиях и родители часто назначают антипиретики самостоятельно до прихода врача. При этом имеется существенная разница в том, какие препараты родителям следует применять до прихода педиатра и какие должны назначаться под контролем врача.

В настоящее время среди анальгетиков-антипиретиков принято выделять две группы:

• нестероидные противовоспалительные средства (НПВС – ацетилсалициловая кислота, ибупрофен и др.);
• парацетамол (рис.1).

В дозах рекомендованных для безрецептурного отпуска НПВС и парацетамол обладают сходным жаропонижающим и анальгетическим действием несмотря на то, что парацетамол не обладает клинически значимым противовоспалительным эффектом. Ключевым отличием парацетамола от НПВС является безопасность, которая непосредственно связана с механизмом их действия.

Рисунок 1. Классификация ненаркотических анальгетиков-антипиретиков, разрешенных к отпуску без рецепта в Российской Федерации.

Принято считать, что механизм действия всех жаропонижающих средств заключается в блокировании синтеза простагландинов по циклооксигеназному пути в гипоталамусе. Вместе с тем, противовоспалительный эффект НПВС связан с блокированием синтеза простагландинов не только в гипоталамусе, но и в других органах и системах. Одновременно с противовоспалительным действием НПВС блокируют синтез защитных простагландинов, что может приводить к тяжелым осложнениям: желудочно-кишечным кровотечениям, астме, острой почечной недостаточности и др. Жаропонижающее и анальгетическое действие парацетамола, в отличие от НПВП, имеет центральный характер (центры боли и терморегуляции в центральной нервной системе) и не подавляет синтез защитных простагландинов в других органах и системах, что определяет его больший профиль безопасности в сравнении с НПВП.

Ключевым вопросом безопасности анальгетиков-антипиретиков является высокий риск желудочно-кишечных кровотечений вследствие приема НПВС. Установлено, что более 50% всех острых желудочно-кишечных кровотечений связаны с приемом НПВС, причем 84% из них обусловлены именно безрецептурными НПВС. Как известно, летальность при желудочно-кишечных кровотечениях достигает 10%.

Аспириновая астма является другим грозным осложнением применения НПВС, особенно на фоне неуклонного роста детской заболеваемости бронхиальной астмой (с 10% до 15-20%).

Наряду с желудочно-кишечными кровотечениями и бронхиальной обструкцией НПВС могут вызвать:

• тяжелые изменения костномозгового кроветворения вплоть до агранулоцитоза со смертельным исходом (метамизол);
• острую почечную недостаточность (индометацин, ибупрофен);
• тромбоцитопатию с геморрагическим синдромом (АСК);
• анафилактический шок (метамизол);
• синдром Рея (АСК);
• гепатит (аспирин);
• и многие другие осложнения.

Парацетамол действует так же эффективно, как и НПВС, такие, как ацетилсалициловая кислота и ибупрофен, однако он не вызывает многих тяжелых побочных реакций, свойственных всем НПВС.

ЖУРНАЛ "ПРАКТИКА ПЕДИАТРА "

О.В. Зайцева, профессор, заведующая кафедрой педиатрии ГОУ ВПО "Московский государственный медико-стоматологический университет" Росздрава, д-р мед. наук

Неопиоидные анальгетики (анальгетики-антипиретики) относятся к числу наиболее широко используемых в педиатрической практике лекарственных средств (ЛС). Их отличает уникальное сочетание жаропонижающего, противовоспалительного, анальгезирующего и антитромботического механизмов действия, что делает возможным применение этих ЛС для облегчения симптомов многих заболеваний .

Несмотря на высокую эффективность анальгетиков-антипиретиков, использование их у детей не всегда безопасно. Применение ацетилсалициловой кислоты (Аспирина) при вирусных инфекциях у детей может сопровождаться синдромом Рея. Кроме того, ацетилсалициловая кислота повышает риск развития воспалительных изменений со стороны желудочно-кишечного тракта, нарушает свертываемость крови, повышает ломкость сосудов, а у новорожденных может вытеснять билирубин из его связи с альбуминами и тем самым способствовать развитию билирубиновой энцефалопатии.

Амидопирин из-за своей высокой токсичности был исключен из номенклатуры ЛС . метамизол (Анальгин) может угнетать кроветворение вплоть до развития фатального агрануло-цитоза, что способствовало резкому ограничению его использования во многих странах мира. Однако в ургентных ситуациях (гипертермический синдром, острые боли в послеоперационном периоде), не поддающихся иной терапии, допустимо парентеральное использование Анальгина.

В настоящее время только ацетаминофен и ибупрофен полностью отвечают критериям высокой эффективности и безопасности и рекомендуются ВОЗ и национальными программами в качестве жаропонижающих средств для применения в педиатрии.

ПРЕПАРАТЫ ВЫБОРА

Ацетаминофен и ибупрофен могут назначаться детям с 3-месячного возраста. Разовые дозы ацетаминофена - 10-15 мг/кг, ибупрофена - 5-10 мг/кг. Повторное использование антипиретиков возможно не ранее чем через 4-5 часов, но не более 4 раз в сутки .

Ацетаминофен (Парацетамол) обладает жаропонижающим, анальгезирующим и незначительным противовоспалительным действием, так как блокирует ЦОГ преимущественно в ЦНС и не обладает периферическим действием. Отмечены качественные изменения метаболизма Парацетамола в зависимости от возраста ребенка, которые определяются зрелостью системы цитохро-ма Р450. При нарушении функций печени и почек может отмечаться задержка выведения этого препарата и его метаболитов. Суточная доза 60 мг/кг у детей является безопасной, но при ее увеличении может наблюдаться гепатотоксическое действие препарата. При наличии у ребенка недостаточности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы и редуктазы глутатиона назначение Парацетамола может вызвать гемолиз эритроцитов.

Ибупрофен (Нурофен для детей, компания RECKITT BENCKISER HEATHCARE) обладает выраженным жаропонижающим, анальгезирующим и противовоспалительным действием. В большинстве исследований показано, что ибупрофен эффективен при лихорадке так же, как и ацетаминофен . В других исследованиях установлено, что жаропонижающий эффект ибупрофена в дозе 7,5 мг/кг выше, чем у ацетаминофена в дозе 10 мг/кг . Это проявлялось большим снижением температуры через 4 часа, наблюдавшимся и у большего числа детей. Такие же данные получены в двойном слепом исследовании в параллельных группах при повторном приеме ибупрофена в дозах 7 и 10 мг/кг и ацетаминофена в дозе 10 мг/кг у детей от 5 месяцев до 13 лет .

Болевой синдром ухудшает самочувствие ребенка, замедляет репаративные процессы и, как следствие, выздоровление . Клинические исследования свидетельствуют, что ибупрофен и, в меньшей степени, ацетаминофен являются препаратами выбора в терапии острой боли умеренной интенсивности у детей .

Ибупрофен (уже в дозе 5 мг/кг) оказывает двойное болеутоляющее действие - периферическое и центральное, и оно более выражено, чем у ацеаминофена. Это позволяет эффективно использовать ибупрофен при слабой и умеренной боли в горле, острых средних отитах, зубной боли, боли при прорезывании зубов, а также для купирования поствакцинальных реакций .

КЛИНИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ

С целью изучения клинической эффективности ибупрофена у детей при инфекционно-воспалительных заболеваниях, сопровождающихся лихорадкой и/или болевым синдромом, нами было проведено открытое неконтролируемое исследование, в котором препарат Нурофен для детей применялся у 67 детей с ОРВИ и у 10 детей с ангиной в возрасте от 3 месяцев до 15 лет. У 20 пациентов ОРВИ протекала на фоне бронхиальной астмы легкой и средней тяжести без указаний на аспириновую непереносимость, у 17 - с бронхообструктивным синдромом, у 12 -с проявлениями острого среднего отита, у 14 -сопровождалась выраженной головной болью и/или мышечной ломотой. У 53 детей заболевание сопровождалось высокой лихорадкой; 24 пациентам с субфебрильной температурой Нурофен для детей назначали только с болеутоляющей целью. Суспензию Нурофен для детей применяли в стандартной разовой дозировке от 5 до 10 мг/кг 3-4 раза в сутки. Длительность приема Нурофена для детей составляла от 1 до 3 суток.

Изучение клинического состояния больных включало оценку жаропонижающего и болеутоляющего действия Нурофена для детей, регистрацию нежелательных явлений.

У 48 детей хороший жаропонижающий эффект был получен после приема первой дозы препарата. Большинству маленьких пациентов Нурофен для детей назначали не более 2 дней. У 4 пациентов жаропонижающий эффект был минимальным и кратковременным. 2 из них был назначен диклофенак, у 2 других использовалась литическая смесь парентерально.

Снижение интенсивности боли после начальной дозы Нурофена для детей отмечалось через 30-60 минут, максимальное действие наблюдалось через 1,5-2 часа. Длительность обезболивающего эффекта составляла от 4 до 8 часов. После первого приема препарата отличный или хороший анальгетический эффект был достигнут более чем у половины детей, удовлетворительный -у 28%, и только у 16,6% больных обезболивающий эффект не отмечался. Через сутки от начала терапии хороший и отличный обезболивающий эффект отметили 75% больных, удовлетворительное ослабление болевого синдрома зарегистрировано в 25% случаев. На 3-и сутки наблюдения дети практически не предъявляли жалоб на боль.

Необходимо отметить, что Нурофен для детей обладает приятными вкусовыми качествами и хорошо переносится детьми самого разного возраста. Побочных эффектов со стороны органов пищеварения, развития аллергических реакций, усиления или провокации бронхоспазма мы не отмечали.

На сегодняшний день ибупрофен и ацетаминофен являются препаратами выбора у детей при лихорадке и боли умеренной интенсивности, а ибупрофен широко используется в качестве противовоспалительного средства. При своевременном и адекватном назначении такая терапия приносит облегчение больному ребенку, улучшает его самочувствие и способствует быстрому выздоровлению.

Список использованной литературы находится в редакции.