Радионуклиды l86 Re (7’i/2 = 90,6 ч) и l88 Re (Тц 2 = 6,9 ч), являясь Р -излучателями, так же как l53 Sm и ll7m Sn, имеют удобные для регистрации линии у-спектра с энергиями 137 и 155 кэВ, соответственно. Как следует из табл. 5.2 , получение IX6 Re возможно на среднепоточных реакторах путем облучения нейтронами порошковых или металлических мишеней из обогащенного рения-185. Все это делает его достаточно доступным для медицины. Вместе с тем для его транспортирования на большие расстояния требуется наработка высоких удельных активностей радионуклида, что создает сложности при последующем получении требуемых дозированных количеств препарата в клинических условиях. После облучения порошковые мишени переводят в рениевую кислоту путем их растворения в азотной кислоте или перекиси водорода. Для вскрытия металлических мишеней применяют 30 % раствор перекиси. К числу известных препаратов на основе IS6 Re относится его комплексное соединение с натриевой солью 1-гидроксоэтилидин ди- фосфоновой кислоты (HEDP).
В отличие от l86 Re радионуклид рений-188 является генераторным продуктом (3 -распада 18 w и образуется в результате ядерных превращений:
Для наработки материнского радионуклида W обычно применяют металлические порошковые мишени, а также мишени из окиси вольфрама, обогащенные по изотопу l86 W. В дальнейшем растворение металлических мишеней проводят в смеси (0,1 М NaOH и 30 % Н1О2), а оксида вольфрама - в растворе (0,1 М NaOH и 5 % NaOCl).
С учетом того, что W образуется в результате двух последовательных реакций (и, у), его производство целесообразно только на реакторах, имеющих поток нейтронов не менее 5 ? 10 м н/см 2 с. Расчет ве- личины удельной активности W, сделанный для такой цепочки превращений , показывает, что при потоке 510 14 н/см 2, с и времени облучения 100 дней она составит около 1,5 Ки/г. На реакторах с потоком 2 ? 10 15 н/см 2 с достигается выход радионуклида ~ 10 Ки/г за 43 часа облучения.
Для отделения l88 Re от материнского изотопа и получения его без
носителя используются хроматографические W/" Re-генераторы, где в качестве основного сорбента применяется оксид алюминия. На рис. 5.1 приведена схема генератора, разработанного в Ок-Риджской национальной лаборатории. Представленный генератор, помимо основной колонки с оксидом алюминия, имеет концентрирующие анионообменные колонки с катионитом и анионитом.
Генератор работает следующим образом: по коммуникации 1 шприцом через хроматоргафическую колонку, фильтр 2, катионообменную колонку с серебром 5, анионообменную колонку 3, пропускают 20 мл 0,155 М раствора NaCl, фильтруют и собирают в сборнике 9, снабженном воздушным фильтром 8. Хроматографическая и ионообменные колонки, а также сборник l88 Re расположены в защитных контейнерах. Трехходовые вентили 6 и 7 предназначены для проведения промывки и регенерации ионообменной колонки. Выход рения-188 с радиохимической чистотой более 99,0 % составляет более 90 %. Содержание примеси материнского радионуклида l88 W в элюате не превышает 1 10^%
от активности Re.
Рис. 5.1. Схема,HH W/ m Re генератора:
1 - подача элюента; 2 - фильтр; 3 - анионообменная колонка; 4 - ионообменная колонка; 5 - катионообменная колонка с серебром; 6 - трехходовой вентиль для отходов; 7 - трехходовой вентиль для промывочной воды и элюата; 8 - воздушный фильтр; 9 - общий сборник
Более простой и технологичный способ получения генератора рения-188 с высокой радионуклидной чистотой и объемной активностью целевого радионуклида был разработан в Институте ядерной физики АН Республики Узбекистан. Здесь для обеспечения высокой радионуклидной чистоты целевого продукта очистку от посторонних радионуклидных примесей проводят на предварительном этапе перед зарядкой генератора. С этой целью облученную мишень из металлического вольфрама, обогащенного по изотопу IS6 W до 99,79%, растворяют в перекиси водорода. Псрскисный раствор вольфрама подщелачивают до pH 10... 12 и проводят очистку от радионуклидных примесей путем пропускания щелочного раствора через колонку с оксидом алюминия, обработанного непосредственно перед употреблением 0,01... 0,10 М раствором щелочи. Полученный щелочной раствор вольфрамата собирают, подкисляют соляной кислотой до pH 3...4, дозируют и отправляют на зарядку генераторов. Адсорбцию поливольфрамат-ионов проводят на колонках высотой 7... 10 см и диаметром 0,8... 1,2 см, вмещающих до 5 г оксида АЬОз, предварительно обработанного 0,1 М раствором HCI при нагревании в течение 5... 10 мин. В нижней части колонки, кроме того, располагают фильтрующий слой из оксида алюминия в Н-форме.
Через 18 ч генераторы промывают 30 мл 0,9% раствором NaCl с pH 3...4. Элюирование рения-188 осуществляют тем же раствором, но объемом 10 мл. При этом обеспечивается радиохимический выход более 75,5 % и РХЧ препарата 99,9 %, pH 5,51. Содержание неактивных примесей Al, Fe, Си не более 5 мкг/мл, радионуклидных примесей li4 Cs, i37 Cs, 60 Со, 65 Zn, " 0m Ag, |40 Ва - менее К) 5 %, l88 W - менее 10 3 %.
Подобный генератор (ГРЕН-1) с активностью элюата рения-188 до 1 Ки был в 2006 году разработан в ГНЦ РФ ФЭИ. Медицинский соисполнитель - МРНЦ РАМН (г. Обнинск). Поставщиком сырья для производства этих генераторов является ОАО НИИАР (г. Димитрово- град). К настоящему времени на реакторе СМ-3 отработан режим облучения l86 W, при котором достигается удельная активность l88 W до 8 Ки/г.
Главное преимущество W/ Re-генераторов состоит в том, что они имеют длительный срок годности и предоставляют возможность получать элюат- натрия перренат, l88 Re с требуемой объемной активностью непосредственно в клиниках. Несмотря на более высокую энергию Р-частиц по сравнению с l86 Re, относительно короткий период полураспада l88 Re обеспечивает возможность снижения болевого синдрома при отсутствии поражения костного мозга. Такой эффект отмечается, на-
пример, при использовании препарата Re-HEDP взамен аналогичного 186 188 РФП на основе Re. Кроме того, при генераторном получении Re
появляется возможность для использования коммерчески доступных «реагентов», разработанных для диагностических РФП технеция-99т, например комплекса димеркаитоянгарной кислоты Re(V)-DMSA (отечественный аналог «Карбомек»). За рубежом и в России проводятся исследования по получению меченных рением микросфер альбумина.
Суициды раковых больных бывают чаще всего от непреодолимой боли, когда доступные обезболивающие препараты, кроме наркосодержащих, не помогают. Впрочем, оказывается, есть альтернативное средство — радионуклидная терапия
В России официально зарегистрировано 2,3 млн онкологических больных. В год фиксируется не менее 200 тыс. случаев вновь поставленного диагноза "рак". И у более чем 60% пациентов это уже третья или четвертая стадия, сопровождаемая сильными болями.
Таргетная диагностика
Стандартная схема глушения боли при раковых метастазах — это различные препараты с обезболивающим эффектом. Сначала что-то из группы нестероидных противовоспалительных средств, потом серьезнее, а в конечном счете пациент выходит на наркосодержащие препараты.
Неужели нет других методов? Есть, только широкой общественности они мало известны. Между тем радионуклидная терапия развивается в мире весьма интенсивно, в том числе в России. ЗАО "Фарм-Синтез" завершает клинические исследования оригинального радиофармацевтического препарата для терапии метастазов в скелете. Одна инъекция — и у большинства пациентов происходит существенное уменьшение болей на период до шести месяцев. Кто-то совсем отказывается от анальгетиков, кто-то значительно снижает дозы, а во многих случаях наблюдается даже регрессия метастазов, то есть улучшается качество и увеличивается продолжительность жизни.
Долгие годы в радионуклидной терапии метастазов в скелете применялись изотопы стронций-89 и самарий-153, которые помимо опухоли оказывали негативное воздействие на весь организм.
Но сейчас речь идет о препарате нового поколения. Изотоп, на базе которого он создан, обладает малой токсичностью, а носитель, доставляющий его в организм, идет точно к цели — опухоли. Цель по-английски "target", поэтому такие нацеленные препараты называют таргетными.
"Раньше врачи и подумать не могли о том, что можно добиться высокоспецифичного накопления терапевтического радиофармацевтического препарата именно в опухоли, воздействовать непосредственно на нее, минимально облучая другие органы. Наш препарат концентрируется локально — в метастазе, а значит, облучение идет изнутри самих очагов. И здоровые органы и ткани оберегаются от него,— поясняет Лев Волознев, руководитель отдела радиофармацевтических препаратов ЗАО "Фарм-синтез".— Предпосылкой для синтезирования терапевтического препарата была другая разработка — радиофармацевтический препарат для диагностики метастазов в скелете, который уже применяется в лечебных учреждениях России. Там носитель — золедроновая кислота, а изотоп — технеций-99м. Лучевая нагрузка на организм, которую получает человек при таком методе, вполне сравнима с облучением, которое человек получает, совершив трансатлантический перелет на самолете".
Диагностика проводится в гамма-камерах, которые регистрируют излучение изотопа (отображающееся на экране монитора как свечение) и формируют томографические снимки. Поскольку препарат накапливается именно в метастазе, то если есть свечение в скелете, значит, есть метастаз.
Идеальная пара
"Потом мы задались вопросом: а не навесить ли на золедроновую кислоту какой-нибудь более серьезный, бета-излучающий изотоп, чтобы оказывал терапевтический эффект? — продолжает Лев Волознев.— Конечно, лучевая нагрузка возрастет. Но самое главное, чтобы поглощенная доза максимально оставалась в метастазе. Этого мы и добились с комплексом золедроновой кислоты и рением-188".
Рений-188 — один из самых мощных бета-излучающих радионуклидов. Поток бета-частиц интенсивно воздействует на опухолевую ткань, патологические клетки, разрушающие кость, клетки, стимулирующие патологическое костеобразование, а также нервные окончания. Короткий период полураспада изотопа (17 часов) позволяет быстро достичь клинического эффекта, а костный мозг при этом не успевает пострадать. В итоге, по словам разработчиков, получилась "идеальная пара": золедроновая кислота, меченная технецием-99м,— диагностика, золедроновая кислота с рением-188 — терапия. В следующем году "Фарм-синтез" рассчитывает свой новый препарат для терапии метастазов в скелете уже вывести на рынок.
Стратегия "идеальной пары" лежит в основе современного направления медицины — тераностики ("theranostics", англ., от "therapy" — "лечение", "diagnostics" — "диагностика"), то есть создания препаратов для диагностики и терапии заболеваний на основе одной молекулярной платформы. Если золедроновая кислота с технецием-99м накопилась в метастазе и зарегистрировала распространение опухоли, то следом назначают золедроновую кислоту с рением-188, которая окажет терапевтический эффект.
В области диагностики и терапии нейроэндокринных опухолей у "Фарм-синтеза" тоже есть собственные разработки. Стратегия та же: носитель — пептидная молекула, которая связывается с рецепторами на поверхности опухоли, а на нее навешиваются различные изотопы. Индий-111 — для однофотонно-эмиссионной томографии, галлий-68 — для позитронно-эмиссионной томографии, а лютеций-177 — для радионуклидной терапии.
"Выявление болезни на ранних стадиях — важная задача,— поясняет Лев Волознев.— Собственно, поэтому основной вектор применения радиофармпрепаратов уходит в область диагностических направлений. Мы же стараемся это немного изменить и помимо препаратов для диагностики опухолей методами однофотонно-эмиссионной и позитронно-эмиссионной томографии создаем такие, которые диагностируют и следом лечат".
"Уникальность и перспективность изотопа рения-188 стала одной из причин организации осенью текущего года первого Международного конгресса по рению-188 (1WCRe, г. Коимбаторе, Индия),— дополняет Лев Волознев.— Конечно, мы выступим там с докладами. То есть нам удалось быть на уровне мировых разработок в этом направлении — нас знают, нас приглашают".
На ведущей международной конференции International Conference on Radiopharmaceutical Therapy (ICRT-2013) в Маниле (Филиппины) в 2013 году доклад исследователей ЗАО "Фарм-синтез" (Татьяны Кочетовой, д.м.н. Сергея Ширяева под руководством д.м.н. Валерия Крылова) по теме клинических исследований золедроновой кислоты с рением-188 признан лучшей научной работой. В текущем году новые данные по разработке были представлены на международной конференции по радионуклидной терапии ICRT-2015 4 мая в Инсбруке (Австрия).
Расходы при двух видах терапии метастатического поражения скелета (на пациента)
По данным ЗАО "Фарм-Синтез".
Технология облегчения
Разработать оригинальный препарат — дело достаточно затратное, в отличие от выпуска дженериков — копий уже созданного кем-то лекарства, чем сегодня многие и занимаются. К тому же такие разработки относятся к венчурным: если 5% из них достигает результата, это считается высокой эффективностью. По словам Льва Волознева, фармацевтические компании тратят на научные разработки 10-20% и более объема вырученных средств.
В нынешней экономической ситуации у отечественного разработчика возникают дополнительные проблемы — слишком высока доля импортной составляющей в виде оборудования, расходных материалов и не только этого. Некоторые виды исследований приходится заказывать за рубежом, потому что наши научные лаборатории по тем или иным причинам не могут их выполнить.
"Нас приглашают в Госдуму, Минпромторг, правительство РФ, где совместно пытаемся найти решения,— отмечает председатель совета директоров ЗАО "Фарм-синтез" Анна Назаренко.— Но нужно понимать, что результаты получим не завтра. Это достаточно серьезные и долгосрочные программы. И мы надеемся, что благодаря им в России будет создана мощная, адекватная современная система оказания лечебно-диагностической помощи". Правда, чтобы выстроить такую систему, как говорят специалисты, создать препарат мало. Очень много зависит от наличия специалистов в области ядерной медицины и оснащения клиник серьезным технологическим оборудованием.
По экспертным данным, в радионуклидной диагностике нейроэндокринных опухолей нуждаются до 3 тыс. человек ежегодно, а прошли необходимые исследования в прошлом году около 100. Все — в Российском онкологическом научном центре им. Н. Н. Блохина: больше негде. Радионуклидная терапия метастатического поражения скелета ежегодно необходима 14 тыс. пациентов, а получают ее не более 300.
Инновационные продукты ЗАО "Фарм-синтез", которые проходят сейчас разные этапы клинических исследований, могут изменить ситуацию. Фактически клиники будут получать не просто лекарство, а технологию. Так, препарат для лечения метастазов в скелете синтезируется прямо в отделении радионуклидной терапии и используется в амбулаторном режиме, без применения "горячих" палат. Рений-188 получают из генератора размером с двухлитровую банку, достаточно простого и удобного в использовании. Изотоп можно получать каждые три дня со сроком эксплуатации генератора до трех месяцев. Таким образом, один генератор даст возможность 70 пациентам полгода жить без боли.
Вопрос теперь в другом: смогут ли обычные клиники установить у себя необходимое оборудование? На него пока, к сожалению, ответа нет. Так же, как и на другой вопрос — об отдельном финансировании радионуклидной терапии метастатического поражения скелета да и вообще ядерной медицины. Тем более сейчас, когда финансовые обязанности государство передало страховщикам. В любом случае, по мнению председателя комитета по охране здоровья Государственной думы России Сергея Калашникова, национальная онкологическая программа должна быть шире, чем просто решение вопросов оснащения клиник новой аппаратурой и обеспечения лекарствами пациентов.
Анна Подпальная
Томографические снимки пациента после введения золедроновой кислоты, меченной рением-188, сделанные в ходе клинических исследований в МРНЦ им. Ф.И. Цыба. Светящиеся очаги — метастазы, в которых накапливается радиофармацевтический препарат
Количество умерших от мости от пола
Таблица 4. цирроза печени в зависимо данным ЦРКБ)
□ Кома у мужчин
□ Кровотечение у мужчин
ЕЗ Кома у женщин
□ Кровотечение у женщин
Таким образом, согласно анализа государственных статистических отчетов заболеваемость циррозом печени составила 0,4%, летальность 2,1%, Заболеваемость и летальность по полу почти не различались. Согласно стационарной обращаемости в гастроэнтерологическом отделении ЦРКБ за последние 10 лет на долю пролеченных больных циррозом печени приходится 8,7%, из них в 51,1% случаев со стадией декомпенсации, в 48,9% - компенсации и субкомпенсации. Как видно, половина больных в стадии компенсации и субкомпенсации лечились в условиях стационара, а должны получать помощь на дому под наблюдением семейного врача.
Из стационарных больных гастроэнтерологического отделения за последние 10 лет умерло от цирроза печени 78 (52,3%). При этом мужчин было почти в два раза больше, чем л<енщин, что по-видимому связано с факторами, влияющими на обострение заболевания, такими как тяжёлая физическая работа, приём алкоголя и др.
LIVER CIRRHOSIS: MORBIDITY, COMPLICATION AND MORTALITY
N. Tuul, Ch. Dolgorsuren, Ts. Damjin (Central University Hospital, Mongolia)
From state statistics of ill people 0,4% of them had liver cirrhosis and 2,1% - death occurrence. Consider-
ing illness and death occurrence there was no noticeable difference between genders.
In gastroenterology department of central clinic hospital over the past 10 years 8,7% of all patients had liver cirrhosis. 51,1% were in compensation and 48,9% in compensation and sub-compensation. These facts show that patients with compensation and sub-compensation show the need to be under supervision of family doctors.
In last 10 years in gastroenterology department 78 people or 53,8% of all deceased patients had liver cirrhosis. Men had a twice higher occurrence of liver cirrhosis than women, which can be explained as men hav-
ing more physical load, usage of alcohol and other causing factors.
Литература
1.Maüp К.П. Гепатит и последствия гепатита. - Москва, 1999 -С.313-375.
2. Малеев А. Т. Клинична гепатология. - София, 1989 -С.326-363.
3. Левитан Б.H., Дедов A.B. 50-летний опыт клинического изучения цирроза печени. Российский журнал гастроэнтерологии,гепатологии, колопрок-тологии. - 2002 - №1 - С.76-79.
4. Левитан Б.H., Кол чина В.П. Проблема выживаемости и причины летальности при циррозах печени
по результатам длительного проспективного наблюдения. Южно-русский медицинский журнал. -1999. -№2. -С.76-78.
5. Хазанов А.И. Из полувекового опыта наблюдений за больными циррозом печени. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктоло-гии. - 1999. - №2 - С.50-56.
6. Sleisenger and Fordtrans, Gastrointestinal and Liver disease. - 1998. - Vol.2. - P. 1284-1334.
О ОНХУУДАЙ П., ГОНЧИГСУРЭН Д., ЭРДЭНЭЧИМЭГ С., ЦЭВЭЛМАА Л., ТУУЛ Н. -УДК 616.36-006.6:615.849.2
ОПЫТ ТРАНСАРТЕРИАЛЬНОЙ РАДЙОНУКЛИДНОЙ ЭМБОЛИЗАЦНИ РЕНИЙ-188 HDD LIPIODOL В ЛЕЧЕНИИ РАКА ПЕЧЕНИ
П. Онхуудай, Д. Гончигсурэн, С. Эрдэиэчимэг, Л. Цэвэлмаа, И. Туул. (Монгольский государственный медицинский университет, ректор - проф., д.м.н. Ц. Лхагвасурэн)
Резюме. Нашим исследованием охвачено всего 18 больных, и все они прошли однократное, а 8 - повторное лечение. Измерение размера опухоли на КТ, а также ультразвуковая диагностика показала, что средний размер опухоли равнялся 7,4±4,0 см, уровень AFP в сыворотке определяющий процесс активации: у 4 больных был больше 200 нг/мл, у 3 - больше 100 нг/мл, у 6 - меньше 100 нг/мл, а у 3 - уровень был нормальным.
Средняя лечебная доза, вводимая больному составляла 4,4 GBq, а средняя экспериментальная доза 210 MBq. Применение самой высокой дозы, которая равнялась 7,4 GBq Re-188
ЖЮ 1лрю<1о1 не оказало на больного какнх-лнбо побочных эффектов и дозиметрическая проверка демонстрирует безопасность данной терапии.
Уровень АГР в сыворотке нормализовался у 4 больных, понизился - у 5, без изменений был - у 5 и увеличился - у 3. Размер опухоли у 3 больных уменьшился до 50%, у 4 - до 1440%, у 6 - размеры оставались стабильными, а у 3 - отмечено ее прогрессирование.
У 4 больных летальный исход отмечен через 2-4 месяца. Остальные 14 больных находятся под наблюдением в течение 4-18 месяцев.
У большинства больных размер опухоли и клинические признаки либо остаются без изменений, либо уменьшалась в размерах опухоль, и наблюдалось улучшение клинических признаков, что указывает на эффективность данной терапии.
Одной из самых распространенных злокачественных опухолей по данным исследований является первичный рак печени. Ежегодно умирают более 1 миллиона человек, и вновь заболевает -315 тысяч человек . В Монголии на 100000 населения заболеваемость раком печени составляет 39,2 случая. Наряду с этим за последние 10 лет не уменьшается заболеваемость циррозом печени, вирусным гепатитом, устойчиво сохраняясь на одном и том же уровне .
Лечение злокачественных опухолей печени является одной из наиболее актуальных проблем клинической онкологии. Единственным методом, позволяющим добиться длительной выживаемости при злокачественном новообразовании печени, является хирургическая коррекция. Однако к моменту диагностики радикальное удаление опухоли возможно лишь в 10% случаев . Остальные больные подлежат паллиативному лечению. Учитывая результаты системной цнтостатической терапии и артериальной химиоэмболизацни, весьма актуальным представляется изучение возможностей других эффективных методов лечения.
С 1990-х годов в клиническую практику начал внедряться новый метод лечения - трансартериальная радионуклидная эмболизацня питающей ветви опухоли. В качестве средств внутреннего облучения применялись радиоактивные изотопы 1-131, Y-90 (microspheres), Но-166 и Re-186 в сочетании с моноклональными антителами.
Материалы и методы
Радиоактивный изотоп Re-188 производится из Генератора W-188, который поставляется Национальной лабораторией Oak Ridge, США, а химические компоненты HDD (4-hexadecyl 1-2, 9, 9-tetramethyl-4, 7-diaza-l, 10-decanetiol) Сеульским Национальным Университетом Корейской Республики.
При соединении радиоактивного изотопа Re-188 с химическим компонентом HDD образуется соединение Re-188 HDD. На следующем этапе происходит соединение с Lipiodol, в результате чего образуется радиофармпрепарат Re-188 HDD Lipiodol. Радиофармпрепарат Re-188 HDD Lipiodol устойчив в течение 4 часов. Перед введением в питающие ветви опухоли проверяют ее радиохимическую чистоту хромотографическим методом.
Методы исследования, примененные нами в работе:
1. Отбор больных производился на основании баллов в соответствии с классификациями Child-Pugh и Karnovsky. Больному объясняли цель те-
рапии, об ожидаемых побочных действиях и при наличии согласия его на данную терапию.
2.До начала терапии делали компьютерно-томографические (КТ) снимки с измерением размеров и объемов печени и опухоли.
3.Методом Сельдингера в питающие ветви опухоли вводилась "экспериментальная" доза изотопа 200MBq (5mCi) под контролем ангиографиче-ского экрана.
4.После введения "экспериментальной" дозы производилось статическое сканирование печени и легких на гамма-камсрс в прямой и задней проекциях. После сцинтиграфии легких, печени и опухоли, зарегистрированные данные вводились в специально разработанную программу Excel (P. Zanzonica, 2000, New York), и производилась дозиметрия, которая рассчитывала максимально толерантную дозу (МТД) и сумму радиоактивного излучения, воздействующего на нормальные органы.
5.Под контролем ангиографического экрана вводилась лечебная доза препарата.
6. Больного переводили в терапевтическое отделение, и контролировали общее состояние его. Для регистрации излучения лечебной дозы через 24 часа на гамма-камсрс проводили сканирование всего тела в прямой и задней проекциях. При выписке больного ему давалась консультация.
7.Через 24 часа, неделю, 2 месяца, а потом через каждые 3 месяца осуществляется проспективный контроль уровня содержания эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов, биохимические параметры функционального состояния печени, активности опухолевого процесса, а также отслеживались размеры образований путем их измерения при ультразвуковом сканировании и КТ печени.
Результаты и обсуждение
Нашим исследованием охвачено всего 18 (мужчин - 9 и женщин - 9, средний возраст 55,5±8,5 лет) больных. Все больные прошли однократное, а 8 - повторное лечение. Больные страдали циррозом печени. Анализ вирусных маркеров обнаружил наличие HbsAg - у 7 больных, HVC - у 7. У 2 из 18 не были выявлены вирусные антигены. У оставшихся 2-х больных маркеры вирусного гепатита не определились. При оценке тяжести цирроза по классификации Child-Pugn у 6 больных установлена степень А, а у 12 - В. По классификации Karnovski общее физическое состояние больных было оценено в 70-90 баллов.
Измерение размера опухоли на КТ, а также ультразвуковая диагностика показали, что средний размер опухоли равнялся 7,4±4,0 см, уровень AFP (альфа фетопротеин) в сыворотке, определяющий процесс активации опухоли: у 4 больных он был больше 200 нс/мл, у 3 - больше 100 нг/мл, у 6 - меньше 100 нг/мл. У оставшихся пяти больных уровень маркеров AFP был нормальным.
Средняя лечебная доза Re-188 HDD Липиодо-ла, вводимая больному составляла 4,4 GBq, а средняя "эксперментальная" доза 210 MBq. Дозоограничивающим органом у 17 больных была печень и у 9 - легкие.
Применение самой высокой дозы радиофармпрепарата, которая равнялась 7,4 GBq Re-188 HDD Lipiodol. не оказала на больного каких-либо побочных эффектов. Более того, доза облучения, влияющая на такие критические органы, как легкие и костный мозг была ничтожно малой, а на здоровые клетки печени по сравнению с вышеназванными органами - незначительно высокой.
В периферических и биохимических анализах крови после лечения через 24 часа, неделю, и даже через 2 и 4 месяца не было обнаружено каких-либо заметных изменений в количестве лейкоцитов, эритроцитов, тромбоцитов, а также и уровня билирубина, что свидетельствует об отсутствии токсического действия на костный мозг и организм больного. Наряду с этим уровень трансами-наз (АлАТ и АсАТ) имел незначительные колебания в отдаленные сроки наблюдения.
Таблица 1.
Результаты Re-188 HDD Lipiodol терапии
Частота встречаемости сиптомов
Побочные эффекты Субфеб- рильная температура Эпигаст- ральная боль Тошнота Сухость во рту
Уровень AFP Полная нормали- зация У мень-шение Стабиль- ный Увели- чение
Размер опухоли Регрессия >50% Регрессия 14-40% Стабиль- ный Про- гресси- рование
Общее Улучши- Стабиль- Ухудши-
состояние лось ное лось
больного 6 8 4
Из таблицы 1 видно, что после нашей терапии появлялись л<алобы у 8 больных на субфебриль-ную температуру тела, незначительную боль - у
6, сухость во рту - у 4, и тошноту - у 2, которые прекращались на другой день после терапии и больные выписывались из больницы.
Уровень AFP в сыворотке крови нормализовался у 4 больных, понизился - у 5, без изменений - у 5 и увеличился - у 3. Размер опухоли у 3 больных уменьшился до 50%, у 4 - до 14-40%, у 6 - оставались стабильными, а у 3 - отмечено прогрессирование.
У 6 больных отмечено улучшение общего состояния, у 9 - стабильное без существенных изменений, а у 3 - ухудшение. У последних 3 больных ухудшение общего физического состояния по классификации Karnovsky и Child-Pugh переросла в стадию С, через 3-8 месяцев после терапии наступил летальный исход. Остальные 14 больных были под динамическим наблюдением на протяжении 4-18 месяцев.
Исследования показывают, что на ход болезни и результаты терапии большое влияние оказывают размеры опухоли и состояние компенсации цирроза печени.
Применение 1-131 Lipiodol, Y-90 (microspheres) при селективном внутреннем облучении результативно, но является довольно дорогим видом лечения. Применение же Re-188 HDD Lipiodol по сравнению с вышеназванным изотопами обходится дешевле, при этом имеется возможность использования генераторной системы. Так, один W188/Rel88 генератор может служить в течение 4-6 месяцев, при всём этом существует возможность соединения радиоактивного изотопа с химическим компонентом в обычной "hot" лаборатории. У радиоактивного изотопа Re-188 период полураспада минимальный, составляет 17,1 часов, луч р, который имеет высокую энергию, оказывает угнетающее действие на рост клетки опухоли, а ос-луч, имеющий 155 KeV энергию, оптимален для произведения сцинтиграфии на гамма-камере с последующим осуществлением дозиметрии (Internal Dosimetry).
Re-188 HDD Lipiodol представляет собой радиофармпрепарат, оптимальный для трансартери-алыюй эмболизации в лечении рака печени. Исследование показало, что при применении Re-188 HDD Lipiodol в дозе от 7,4 Gbq выявляются минимальные побочные действия, а дозиметрическая проверка демонстрирует безопасность данной терапии.
У большинства больных размер опухоли и клинические признаки либо находятся на постоянном уровне, либо наблюдалось улучшение клинических признаков, так и морфометрических -уменьшение размеров опухоли, что указывает на эффективность данной терапии.
TRANS-ARTERIAL RE-188 HDD LIPIODOL TREATMENT OF HCC
P. Onkhuudai, D. Gonchigsuren, S. Erdenechimeg, L. Tsevelmaa, N. Tuul.
(The National Medical University of Mongolia)
Rhenium- 188-Lipiodol is an available radioconjugate transarterial treatment ot’IICC. The right quantity of the radioconjugate can be delivered after "scout" dose dosimetry studies have been done, to spare normal liver and lung from excess radiation dose.
Over a period of eighteen months eighteen patients received at least one treatment of radioconjugate. Some patients were re-treated if there was no evidence of disease progression. Patients were followed for at least twelve weeks after therapy, until recovery from all toxicity. The clinical parameters evaluated included toxicity, response as determined by contrast-enhanced CT, palliation of symptoms, overall survival, performance status (Karnofsky) and hepatic function (Child"s classification). Liver function tests, serum alpha-fetoprotein (AFP) levels and complete blood counts were done at each follow-up visit/
From the small number of patients studied, we have found this treatment to be safe with minimal side-effects, at the dose up to about 7.4 GBq of Re-188 Lipiodol. There were significant response from the treatment and the new therapeutic procedure should be subjected to further evaluation to determine its efficacy.
Литература
1. Parkin DM, Muir CS, Whelan SL, Gao YT/ Cancer icidence in five Continents. Vol 6, Lyon; International Agency for Research on Cancer. - 1999.
2. Tanaka K, Hirohata T, Koga S, et al. Treatment modalities of Hepatocellular carcinoma. Cancer Research. - 2000. - Vol.51. - P.2842-2847.
3. Onkhuudai P. Report ofLiver Cancer in Mongolia. In mat;Consultants Meeting on Radionuclide Treatment ofLiver Cancer. Shanghai, China, 1999. - P.06-10.
О КОРЖУЕВ A.B., ШЕВЧЕНКО E.В., ХЛОПЕНКО H.A. -УДК 577.352:1022
МЕМБРАННАЯ ТЕОРИЯ В БИОФИЗИКЕ В ИСТОРИЧЕСКОМ РАЗВИТИИ КАК ПРИМЕР БОРЬБЫ ИДЕЙ В НАУЧНОМ ПОЗНАНИИ
A.B. Коржуев, Е.В. Шевченко, И. А. Хлопенко.
(Иркутский государственный медицинский университет, ректор - акад. МТА и АН ВШ д.м.н., проф. A.A. Майборода, кафедра медицинской и биологической физики, зав. - проф. Е.В. Шевченко)
Резюме. В статье приводится научно исторический очерк развития мембранной теории в биофизике - от начала XX века до третьей его четверти.
Рассматриваются вопросы становления и развития мембранной теории с конца XIX века, когда в ученом мире укрепились идеи о том, что возникновение биоэлектрических потенциалов обязано ионному транспорту через поверхность, отделяющую внутреннее содержимое клетки от наружной среды. Количественное оценки проводились по формуле Нернста, указывающей на то, что разность потенциалов между поверхностями мембраны в клетке в состоянии покоя прямо пропорциональна температуре и натуральному логарифму отношения внутренней и наружной концентраций ионов.
В 1902 г. вышла первая статья Бернштейна по мембранной теории - этот год считается в истории науки годом ее рождения. Слабым местом мембранной гипотезы к этому моменту было полное отсутствие данных о том, какой ион отвечает за потенциал покоя. В 1905 г. в Берлине сотрудник Нернста Гебер обнаруживает, что все соли, содержащие калий (например, KCl, KN03 и др.) оказывают сходное влияние на мышцу. Участок мышцы, на который действует раствор такой соли, приоб-
ретает отрицательный потенциал по отношению к другим участкам мышцы.
Бернштейн сразу оценивает значение работы Гебера - ведь мембранная теория объясняла эти результаты очень просто: стоило только предполо-
жить, что К является тем ионом, который создает потенциал. Все соли, содержащие калий, диссоциируя в растворе, уве."пгчивают наружную концентрацию ионов калия. - при этом отношение концентрации О/С? падает, и область, на которую действуют солью, приобретает меньший, чем другие участники, потенциал.
Однако факты сами по себе мало о чем говорят: например, Герман, почти за сорок лет до Бернштейна, наблюдая влияние температуры на мышцу, видел, что при нагревании участка, удаленного от разреза, потенциал растет. Эти факты не имели тогда истолкования и поэтому были полузабыты. Влияние солей калия на потенциал было описано еще за десять лет до Гебера в книге Бидермана, посвященной электробиологии, и на это тоже не обратили внимания. Только теория придает экспериментальным фактам смысл, позволяет отделить
2
1 Завод «Медрадиопрепарат» – филиал ФГУП «Федеральный центр по проектированию и разви- тию объектов ядерной медицины» ФМБА России, Москва
2 МРНЦ им. А.Ф. Цыба – филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, Обнинск
3 ГБУ РО «Областная клиническая больница № 2», Ростов-на-Дону
Одним из эффективных методов лечения воспалительных заболеваний суставов является радиосиновэктомия (радиосиновиортез). Метод основан на внутрисуставном введении радиофармпрепаратов (РФП), содержащих бета-излучающие изотопы. При локальном введении РФП в сустав происходит воздействие на синовиальную оболочку сустава, что ведет к формированию ее поверхностного фиброза и подавлению воспаления. В зависимости от размеров пораженного сустава применяются РФП, отличающиеся мощностью излучения изотопа, входящего в его состав. В мировой практике накоплен богатый опыт применения препаратов для радиосиновэктомии начиная с 1923 г. Представленный обзор литературы подтверждает эффективность и безопасность данного метода. Положительный ответ при ревматоидном артрите может достигать 85%. При гемофилической артропатии он бывает еще выше. Общая лучевая нагрузка не представляет опасности для здоровых органов и тканей. В России ведутся разработки инновационных препаратов для радиосиновэктомии на основе рения-188, одного из самых перспективных медицинских изотопов.
Ключевые слова: радиосиновэктомия, радиосиновиортез, синовит, ревматоидный артрит, рений-188.
Для цитирования: Зверев А.В., Крылов В.В., Ханов А.Г., Кочетова Т.Ю. Радиосиновэктомия – метод лечения воспалительных заболеваний суставов с помощью изотопов // РМЖ. Медицинское обозрение. 2017. №1. С. 36-41
Radiosynovectomy - a method of inflammatory joints diseases treatment with the use of isotopes
Zverev A.V. 1 , Krylov V.V. 2 , Khanov A.G. 3 , Kochetova T.Yu. 2
1 «Medradiopreparat» factory - branch of «Federal center for design and development of nuclear medicine facilities» of Federal Medical and Biological Agency of Russia, Moscow
2 Medical Radiological Research Center named after A. Tsyb - branch of «National Medical Research Radiological Center», Obninsk
3 Regional Clinical Hospital No. 2, Rostov-on-Don
Radiosynovectomy is one of the effective methods of treatment of inflammatory joints diseases. The method is based on the intra-articular introduction of radiopharmaceuticals (RFAs) containing beta-emitting isotopes. When the RFA is locally introduced into the joint, it affects the synovium of the joint, which leads to the formation of its superficial fibrosis and the suppression of inflammation. The choice of a particular RFA with the certain radiation power of isotope, which is part of its composition, depends on the size of the tender joint. A large world practice experience in the use of radiopharmaceutical agents has been accumulated since 1923. The presented literature review confirms the effectiveness and safety of this method. A positive response in rheumatoid arthritis can reach 85%. It can be even higher in hemophilic arthropathy. The total radiation load does not pose a risk to healthy organs and tissues. Russian scientists are developing the innovative preparations for radiosynovectomy based on rhenium-188 as one of the most promising medical isotopes.
Key words:
radiosynovectomy, radiosynoviorthosis, synovitis, rheumatoid arthritis, rhenium-188.
For citation:
Zverev A.V., Krylov V.V., Khanov A.G., Kochetova T.Yu. Radiosynovectomy - a method of inflammatory joints diseases treatment with the use of isotopes // RMJ. MEDICAL REVIEW. 2017. № 1. P. 36–41.
Статья посвящена возможностям метода лечения воспалительных заболеваний суставов с помощью изотопов - радиосиновэктомии. Метод основан на внутрисуставном введении радиофармпрепаратов, содержащих бета-излучающие изотопы.
Радиосиновэктомия или радиосиновиортез (РСО) – метод с доказанной эффективностью для местного лечения хронических воспалительных заболеваний суставов. При локальном введении радиоактивного вещества в сустав происходит воздействие на синовиальную оболочку сустава, что ведет к формированию ее поверхностного фиброза и стойкому подавлению воспаления. Метод является альтернативой хирургической синовэктомии и предназначен для местного лечения практически всех видов хронических синовитов, за исключением инфекционного. Показаниями для РСО являются различные синовиты: при ревматоидном артрите (РА), серонегативных артритах, гемофилической артропатии, рецидивирующих внутрисуставных выпотах после внутрисуставных вмешательств, пигментном виллонодулярном синовите, остеоартрозе, после суставного протезирования.
Термин «радиосиновиортез» был предложен Delbarre et al. и означает восстановление (ортез) синовиальной оболочки с помощью радионуклидов. Вводимые в пораженный воспалением сустав в виде коллоидов или микросфер радиофармпрепараты (РФП) распределяются по поверхности синовиальной оболочки, захватываются макрофагами и вызывают поверхностный фиброз синовии, что ведет к подавлению воспаления. Это дает эффект, сравнимый с эффектом хирургической синовэктомии, однако собственно эктомии, т. е. удаления ткани при этом не происходит. В англо-американской литературе используется термин «радиосиновэктомия» или «радиационная синовэктомия», а в немецкой – «радиосиновиортез».
Первые упоминания в литературе о воздействии радиоактивных элементов на ткани суставов относятся к 1923 г. и принадлежат C. Ishido . Его работа называлась «О действии радиоактивного тория на суставы» и была посвящена изучению влияния на суставы лабораторных животных изотопа тория (228 Th). Это была «эпоха радия», когда радиоактивные элементы использовались в совершенно неожиданных сферах. Промышленно производились мыло и шампуни с радием, губные помады, пудры и даже шоколад. Презервативы, обработанные радием, считались средством особой силы, предотвращающим заболевания, передаваемые половым путем, а «радиевая вода» была «эликсиром жизненной энергии». Она стоила очень дорого, но богатые люди тогда могли позволить себе употреблять ее, в т. ч. при болезнях суставов. Позже, в 1952 г., К. Fellinger и J. Schmid впервые применили внутрисуставное введение изотопов в качестве средства локальной терапии у пациентов, страдающих ревматическими заболеваниями .
В 1960-х гг. для РСО использовались изотопы золота (198 Au), испускающие не только бета-частицы, но и обладающие мощным гамма-излучением. Их применение было сопряжено с высоким риском облучения персонала и требовало изоляции пациентов в специальных палатах .
С 1990-х гг. в Германии было начато широкое использование РСО, в т. ч. и в амбулаторном режиме, поскольку при внутрисуставных введениях бета-излучающих препаратов опасность облучения окружающих людей с превышением дозы в 1,5 мЗв за календарный год на расстоянии 1 м является практически нереальной. Иными словами, РСО с использованием бета-излучателей не вызывает радиационной опасности ни для людей, ни для окружающей среды. Радионуклид проникает в ткани сустава на несколько миллиметров и практически не выводится из организма. Таким образом, основанием для госпитализации пациентов могут явиться медицинские показания, а не требования радиационной безопасности. В настоящее время в Германии примерно 63 тыс. суставов в год подвергаются РСО. Это число превосходит количество процедур радиойодтерапии при заболеваниях щитовидной железы .
В России метод успешно применялся до 1990-х гг. Причем даже наиболее старый препарат – радиоколлоид на основе золота (198 Au) показывал хорошую результативность . Однако, к сожалению, на сегодняшний день данный метод в нашей стране недоступен, и пациенты вынуждены проходить лечение за рубежом.
Показания и противопоказания к РСО
Метод РСО показан для местного лечения многих видов хронических синовитов . Показания для РСО с каждым годом дополняются и совершенствуются. С учетом немецких методических рекомендаций и рекомендаций Европейской ассоциации ядерной медицины РСО применяются для локальной терапии синовитов при таких заболеваниях, как :РА;
серонегативные спондилоартропатии (т. е. реактивный артрит, псориатический артрит);
гемартроз при гемофилии;
рецидивирующий внутрисуставной выпот (после артроскопии);
пигментный виллонодулярный синовит;
остеоартроз (ОА);
недифференцированные артриты, сопровождающиеся синовитами и суставными выпотами;
после суставного протезирования: стойкие выпоты, так называемая «полиэтиленовая болезнь» (термин, появившийся за рубежом и означающий появление стойкого воспаления после эндопротезирования сустава из полиэтиленового материала).
К противопоказаниям относятся:
инфекционный артрит;
детский возраст;
беременность;
лактация.
В зависимости от размеров суставов рекомендуются разные РФП, основанные на радионуклидах с различной энергией бета-частиц и разной длиной их пробега в тканях организма.
Для оказания корректной медицинской помощи необходимо тесное сотрудничество специалистов ядерной медицины с ревматологами и ортопедами. Чаще всего РСО рекомендуют применять в тех случаях, когда методы консервативной терапии исчерпаны, и внутрисуставное введение кортикостероидов также не дает необходимых результатов.
Обзор существующих и разрабатываемых РФП
Одно из первых сообщений о применении изотопов для терапии было опубликовано в 1952 г. (Fellinger K., Schmid J.) . Механизм действия заключается в следующем. Связываясь с недиффундирующим коллоидом размером 1–20 микрон, радиоизотоп остается в синовиальной жидкости, а затем фагоцитируется макрофагами синовиальной оболочки, оказывая локальное лучевое воздействие. Облучение клеток-мишеней синовиальной оболочки первоначально останавливает воспалительный ответ и впоследствии приводит к регрессу синовиальной пролиферации с последующим формированием поверхностного фиброза синовии. В результате это приводит к стойкому подавлению воспаления в суставе, значительному снижению артралгий, улучшению функции сустава.РФП для РСО состоят из нерастворимых коллоидов, меченных β-излучающими радиоизотопами, или микросфер (макроагрегатов), содержащих изотопы. Благодаря правильному подбору РФП возможно избежать необоснованной лучевой нагрузки на соседние ткани. Коллоидный раствор иттрия-90 (90 Y) со средней длиной пробега β-частиц в мягких тканях 2,8 мм применяется для терапии крупных суставов (например, коленных). Коллоидный раствор рения-186 (186 Re) с длиной пробега β-частиц, равной 1,0 мм, используется для лечения средних суставов (например, локтевых). А коллоидный раствор эрбия-169 (169 Er) с длиной пробега β-частиц 0,3 мм – для лечения мелких суставов пальцев кистей и стоп. Количество радиоактивных изотопов (активность) также зависит от размера пораженного сустава. Так, например, в коленный сустав вводят до 185 МБк 90 Y, а в межфаланговые суставы пальцев кисти – по 15 МБк 169 Er . В таблице 1 представлены некоторые изотопы, входящие в состав коммерчески доступных РФП, применяемых для РСО.
Е. Kresnik et al. было проведено большое исследование по анализу результатов РСО 2190 суставов. Оно показало высокую терапевтическую эффективность метода (73±17%). Наибольшее число положительных ответов на лечение было получено при гемофилическом артрите. Помимо уменьшения симптомов артрита, РСО позволяет привести к уменьшению гиперваскуляризации синовиальной оболочки с последующим значительным снижением числа эпизодов внутрисуставных кровотечений. Число позитивных ответов при РА было ниже и сильно зависело от стадии деструктивных изменений. Так, при начальной стадии (стадия I по Штейнброкеру) эффективность составила 73±12%, тогда как при выраженных деструкциях (стадия III по Штейнброкеру) эффект был только у 52±24% пациентов. В таблице 2 представлены данные по ответам на терапию в зависимости от стадии заболевания. 
Как следует из представленных в таблицы 2 данных, для получения наилучшего ответа на РСО его следует провести пациенту до развития деструктивных изменений в суставах.
В различных литературных обзорах начиная с 1950-х гг. положительные ответы на лечение отмечены в 55–79% случаев для межфаланговых суставов пальцев, в 60–83% – для суставов средних размеров (запястье, локоть, плечо и лодыжка), в 40–85% – для коленных . Диапазон положительных ответов велик, что связано с различиями в критериях оценки ответа на терапию.
Ограниченная доступность РФП для РСО является основным недостатком метода, что не позволяет его широко использовать как стандартную клиническую процедуру. Различные бета-излучающие радионуклиды, которые применялись для мечения коллоидов и потенциально могут быть использованы для проведения РСО, представлены в таблице 3. 
В странах Азии и Южной Америки широко применяется РФП на основе коллоида фосфора-32 (32 P), причем основная группа пациентов – дети, страдающие гемофилией . В условиях жесткого дефицита фактора свертывания это является важным способом решения проблем лечения таких пациентов.
Рений-188
Все представленные в таблице 3 РФП, кроме рения-188, производятся на радиофармацевтических заводах и доставляются в клиники по предварительным заказам, что в совокупности с быстрыми периодами полураспада радионуклидов и невозможностью хранения готового РФП сильно осложняет логистику и весь клинико-технологический цикл терапии. Генератор вольфрам-188/рений-188 (188 W/ 188 Re) позволяет получать 188 Re непосредственно в клинике. Рений-188 – дочерний нуклид, образующийся при распаде 188 W, который, в свою очередь, является реакторным продуктом с физическим периодом полураспада (T½) 69 дней. Это дает возможность использовать генератор непосредственно в клинике для приготовления РФП фактически под каждого конкретного больного до 6 мес. при достаточно высокой исходной активности. Коллоидные композиции, меченные генераторным радионуклидом 188Re, способны заменить 90 Y для лечения коленного сустава. Максимальная энергия бета-распада этих радионуклидов схожа, однако благодаря наличию мягкого гамма-излучения (155 кэВ) становится возможным получение сцинтиграфических снимков с целью установления распределения препарата. Ввиду того, что период полураспада у 188 Re значительно короче, чем у 90Y, вводимые активности могут быть больше. Активность, применяемая для взрослых, варьировалась от 555 до 917 МБк по 188 Re , соответственно, для детей использовали меньшие дозировки .Первый коллоид на основе 188 Re для РСО был описан в 1995 г. Исследования, проведенные на коллоиде серы с 188 Re, показали стабильность 95% in vitro в течение 3 дней . Фармакокинетические исследования микросфер с рением-188 (с размером частиц 15 мкм) показали следующие результаты удерживания в коленном суставе кролика: 98,7, 94,6 и 93,6% после 1, 24 и 48 ч соответственно . Данные фармакокинетики показали очень низкое распространение радиоактивности по всем органам в течение исследования, что указывает на минимальную утечку РФП из коленного сустава животного. Авторы пришли к выводу, что микросферы с 188 Re являются потенциальным кандидатом для радиосиновэктомии. Микросферы, меченные рением-188, были стабильны in vitro на протяжении 3 дней на уровне 98%. Две недели спустя после инъекции в коленный сустав кроликов в синовиальной оболочке произошли увеличение фибробластов и фиброзные изменения в синовиальной сумке. Также обнаружилось дополнительное закупоривание сосудов и капилляров в ответ на радиационное облучение синовиальной оболочки .
Е.В. Lee et al. изучали оловянный коллоид, меченный рением-188 . В сравнении с коллоидом на основе серы он продемонстрировал лучшие показатели объемного и поверхностного распределения . Первый опыт применения у пациентов был получен Р. Li et al. при лечении 29 больных гемофилией. Длительность последующего наблюдения составила 18 мес. В зависимости от толщины синовиальной оболочки, установленной при МРТ, были использованы 3 уровня активностей: 555 МБк (15 мКи), 687 МБк (19 мКи) и 917 МБк (25 мКи). Размеры частиц коллоида сульфида рения (188Re) составили от 2 до 20 мкм.
Отличные результаты в ближайшем периоде были получены у 75%, а сокращение частоты кровотечений – у 100% пациентов. На 18-м мес. исследования эффект сохранялся у 71%. Зависимости между вводимой активностью и терапевтической эффективностью установлено не было. В оценке МРТ были установлены значительное уменьшение толщины синовиальной оболочки и пролиферация синовиальных ворсинок после лечения. Никаких подтверждений повреждения суставного хряща найдено не было. Данные о биораспределении с использованием сцинтиграфии указывают на отсутствие значимых активностей в мочевом пузыре, костном мозге, печени, селезенке и региональных лимфатических узлах, также уровень активности в крови был незначительным. Эти данные обоснованы высокой in vitro стабильностью коллоидов с рением-188 и низким уровнем высвобождения изотопа из препарата.
Под эгидой Международного агентства по атомной энергии (МАГАТЭ) в 2001 г. было проведено сравнительное исследование радиофармацевтических препаратов, предназначенных для радиосиновэктомии . Цель данного исследования заключалась в оценке терапевтической эффективности, выраженной в контроле болевого синдрома коленного сустава у пациентов с РА или гемофильным артритом, при использовании коммерчески доступного радиоколлоида с 90 Y, по сравнению с эффективностью препаратов на основе 188 Re и 32 P. Стратегия заключалась в том, чтобы оценить перспективность использования 188 Re и 32 Р с целью улучшения доступности РСО во всем мире, особенно в Азии и Южной Америке. Изучая биокинетику, фиксировали процент от введенной активности коллоида с 188 Re в крови на 4-й, 12-й, 24-й и 72-й ч. Были получены следующие значения: 0,06±0,05; 0,12±0,09; 0,21±0,19; 0,14±0,08% соответственно. Содержание выведенной активности с 188 Re с мочой составило 1,65±3,00% через 72 ч после терапии. Процент содержания в крови от введенной активности для коллоида с 32Р был значительно выше: 5,8±3,1; 5,7±2,8; 4,4±3,3; 3,8±3,4 после 1, 2, 3 и 24 ч соответственно . Степень высвобождения препарата зависит от размера частиц в составе препарата. Такие различия в содержании активности в крови и моче на двух препаратах могут объясняться более коротким периодом полураспада у рения-188 и более мелким размером частиц в коллоиде 32Р (0,2 0,35 мкм у коллоида с 32 Р по сравнению с 1–10 мкм коллоида олова, меченного 188 Re). Эти биокинетические исследования указывают на то, что 188 Re является наиболее подходящим для РСО. В этом исследовании 96 детей в возрасте от 4 до 12 лет, страдающих гемофилическими артропатиями, были пролечены препаратами на основе 188 Re, 32 Р, 90 Y с активностями, соответствующими их возрасту. Было показано, что после проведения РСО количество кровотечений значительно уменьшилось. До проведения РСО в исследуемой группе отмечалось высокое число кровотечений (391 в течение 1 мес.). Спустя 1 мес. после РСО было отмечено уменьшение числа кровотечений до 53 случаев, до 50 – спустя 3 мес., 32 случая – через 6 мес. после РСО. В течение 6 мес. после РСО 48% пациентов вообще не имели внутрисуставных кровотечений (100% снижение), у 38% число кровотечений снизилось на 80%, в 14% случаев – на 50%. По показаниям детей и их опекунов зафиксированы значительное улучшение качества жизни, подтвержденное улучшенной подвижностью, и значительное уменьшение количества пропущенных учебных дней. Исследованная подгруппа из 13 пациентов с гемофилией, пролеченных коллоидом с 188Re, показала схожие результаты .
Исследование по лечению коллоидом на основе 188 Re 16 больных РА также проводилось под эгидой МАГАТЭ. Уровень болей был документирован по 10-балльной шкале. Облегчение боли было значительно выше у пациентов, получавших коллоид 188 Re, по сравнению с контрольной группой, получавшей внутрисуставные введения глюкокортикоидов . За исключением 1 случая с контурированным и обратимым некрозом кожи в месте введения РФП или обратимого набухания коленного сустава никаких других серьезных побочных эффектов зарегистрировано не было . Данные о биокинетике и проведенные клинические исследования подтверждают, что коллоиды с 188Re являются безопасными и эффективными в лечении гемофилии и РА. Однако имеющихся данных еще недостаточно.
Обычно препараты на основе 188 Re используют для введения в крупные суставы, однако исследователи из Индии опубликовали работу об успешном применении коллоида 188 Re для РСО мелкого сустава при РА . 45-летняя пациентка, страдающая РА, жаловалась на отек и боль в суставе безымянного пальца правой руки на протяжении 6 мес. Консервативная терапия была неэффективна. Ей был введен препарат на основе коллоида олова, меченный 188 Re, общей активностью 370 МБк. Палец пациентки был зафиксирован на 48 ч. В течение следующих 3-х мес. отек спал, а боли значительно уменьшились.
Лютеций-177
Одним из весьма перспективных изотопов для применения в радионуклидной терапии является лютеций-177 (Lu-177). Его физические характеристики позволяют использовать его для внутрисуставных введений. Наличие гамма-излучения дает возможность следить за распределением препарата с помощью гамма-камеры.Были проведены исследования по оценке эффективности РСО с препаратом гидроксиапатит (ГАП), меченным Lu-177, в лечении рецидивирующего синовита, сопровождающегося выпотом в коленных суставах при РА . Десяти пациентам, страдающим стойкими синовитами коленных суставов, был введен ГАП, содержащий Lu-177, активностью по 333±46 МБк. Мониторинг распределения препарата проводили на гамма-камере при сканировании всего тела и гамма-томографической визуализации коленного сустава. Состояние пациентов оценивалось клинически (перед РСО и через 6 мес.). Использовались следующие параметры: индекс учета боли по 100-балльной визуальной аналоговой шкале (ВАШ), оценка улучшения подвижности коленных суставов и учет интенсивности ночных болей. Ответ на РСЭ был классифицирован как плохой при динамике ВАШ на менее чем 25 пунктов, как средний – при динамике ВАШ на ≥ 25–50, как хороший – при динамике ВАШ на ≥ 50–75, как отличный – при снижении ВАШ на 75 и более пунктов. У всех 10 пациентов при сканировании всего тела не было отмечено никакой «утечки» введенной активности в нецелевые органы. Сканирование сустава через 1 мес. после лечения показало полное сохранение ГАП Lu-177 в суставах. У всех пациентов после 6 мес. наблюдения констатированы уменьшение боле и проявлений синовитов, увеличение подвижности суставов. Процент улучшения ВАШ от исходных значений спустя 6 мес. после РСО – 79,5±20,0%. Это в значительной степени было связано с возрастом пациентов (р = 0,01) и длительностью заболевания (р = 0,03). В коленных суставах с 0 и I стадией заболевания по Штейнброкеру отмечен результат значительно лучше, чем в суставах с более выраженными изменениями (стадии III и IV по Штейнброкеру), и получен более стойкий ответ. Клиническая динамика по ВАШ составила 75% против 45,8%. Общий показатель ответа на терапию (ВАШ ≥ 50) составил 80%. Ремиссия боли в течение ночи была достигнута в 100% случаев, а у 80% пациентов улучшилась подвижность коленных суставов. Препарат ГАП Lu-177 был оценен при применении у пациентов с хроническими синовитами коленных суставов ревматоидного происхождения как безопасный и эффективный. РСО с лютецием-177 продемонстрировал высокий терапевтический эффект в течение 6 мес. без каких-либо значимых побочных эффектов. Предварительные исследования показывают, что меченные Lu-177 частицы ГАП являются перспективными и экономически оправданными средствами для РСО.
Иттрий-90
Радиоколлоиды на основе иттрия-90 (Y-90) широко и давно применяются для введения в крупные суставы. Благодаря тому, что Y-90 является «чистым» бета-эмиттером, он безопасен для окружающих, однако это затрудняет его визуализацию после введения пациенту. Группа польских исследователей опубликовала результаты своего опыта применения РСО . В данном исследовании авторы оценивали эффективность применения Y-90 у нескольких групп пациентов с различными заболеваниями суставов. В исследование вошли 70 пациентов в возрасте от 29 до 65 лет, страдающие РА, спондилоартропатиями (СА) и остеоартритом (ОА) с экссудативными синовитами коленных суставов. С лечебной целью внутрисуставно вводили радиофармацевтический коллоид с Y-90 активностью 185–222 МБк в объеме 2–3 мл, затем суставы иммобилизировали на 72 ч. В динамике оценивали скорость оседания эритроцитов (СОЭ) и уровень С-реактивного белка (СРБ), а также проводили УЗИ коленных суставов. Наиболее существенная динамика состояния синовиальной оболочки до и после процедуры была получена в группе больных РА. Уменьшение объема суставного выпота до и после процедуры была статистически значимой во всех группах и сопоставимой между группами. Наибольшее снижение воспалительных параметров до и через 4 нед. после РСО наблюдалось у пациентов с РА.Важно отметить, что не в каждом случае суставного выпота следует применять РСО. Неудачи могут быть связаны с неверным выбором показаний. Так, в одной работе был проанализирован случай неудачного применения РСО . Лечение проводилось у больного с выпотом коленного сустава и гистологически доказанным неспецифическим артритом. Первоначально был получен частичный ответ на РСО, но позже был отмечен рецидив с выпотом и артралгиями. Последующая хирургическая синовэктомия и гистопатологическая экспертиза показали, что заболевание имело туберкулезное происхождение. Таким образом, в странах, эндемичных по туберкулезу, следует иметь в виду возможную инфекционную этиологию заболевания, прежде чем использовать РСО.
Заключение
РСО – это простой, быстрый и безболезненный для пациента метод лечения различных синовитов. Благоприятный эффект отмечается в 50–80% случаев. Лечение должно проводиться по возможности до развития значительных деструктивных изменений. РСО при РА не заменяет базисную терапию, а действует локально. Однако за счет стойкого подавления хронического суставного воспаления это лечение препятствует активации системного воспалительного ответа. Действие базисной терапии и РСО является синергичным и предполагает совместное участие ревматологов и врачей ядерной медицины. Таким образом, метод РСО по своей эффективности сходен с хирургической синовэктомией, однако не требует длительной госпитализации и последующей реабилитации.Анализируя возможные перспективы развития метода, точнее сказать, возрождение его на новом уровне развития, следует отметить, что использование препаратов на основе рения-188 представляется наиболее универсальным путем решения этой задачи. Опираясь на его физические характеристики, учитывая уже имеющийся научный опыт, изложенный в публикациях, можно рекомендовать Re- 188 в качества оптимального средства для РСО крупных суставов. Однако, как отмечалось в одной из работ, можно рассмотреть возможность его применения и в суставах самого разного размера . Лечение препаратами на основе Re- 188 можно было бы использовать в соответствии с методическими рекомендациями Европейской ассоциации ядерной медицины . С учетом высокой стоимости и ограниченной распространенности препаратов для РСО генераторное получение 188 Re без носителя позволит приготавливать препарат непосредственно в клинике перед введением пациенту.
В МРНЦ им. А.Ф. Цыба (Обнинск) создан новый оригинальный препарат для РСЭ на основе 188 Re, помещенного в микросферы альбумина с размерами частиц 5–10 мкм. В доклинических исследованиях показано, что при внутрисуставном введении достигается полное удержание в коленном суставе, печени и других органах и тканях – следовое накопление. Поглощенная доза в синовии – 240 Гр (при введении 3 МБк). Через 21 сут отмечается подавление воспаления, вызванного экспериментальным синовитом . Развитие этого метода в России позволит нашим пациентам получать лечение, доступное сейчас только за рубежом.
Литература
1. Delbarre F., Cayla J., Menkes C. J. et al. La synoviorthèse par les radioisotopes. Book La synoviorthèse par les radioisotopes // EditorPresse Med.1968. P. 1045–1050.
2. Ishido C. Über die Wirkung des Radiothoriums auf die Gelenke.Strahlentherapie. Book Über die Wirkung des Radiothoriums auf die Gelenke.Strahlentherapie // Editor. 1923. P. 537–544.
3. Fellinger K., Schmid J. Die lokale Behandlung der rheumatischen Erkrankungen // Wien Z Inn Med. 1952. T. 33. № 9. P. 351–363.
4. Ansell B.M., Crook A., Mallard J.R., Bywaters E.G.L. Evaluation of Intra-articular Colloidal Gold Au 198 in the Treatment of Persistent Knee Effusions // Annals of the Rheumatic Diseases. 1963. Vol 22 (6). P. 435–439.
5. Mödder G. Radiosynoviorthesis (Radiation Synovectomy) // Clinical Nuclear Medicine Biersack H.-J., Freeman L. M. Berlin, Heidelberg: Springer Berlin Heidelberg. 2007. P. 512–518.
6. Дроздовский Б.Я., Иконников А.И., Крылов В.В. Радиосиновиортез в лечении больных ревматоидным артритом // Медицинская радиология. 1990. T. 7. C. 6–9
7. Mödder G. Radiosynoviorthesis. Involvement of nuclear medicine in rheumatology and orthopaedics // Meckenheim. 1995.
8. Mödder G. Nuklearmedizinische Therapy (RadioSynoviorthese) in Rheumatologie und Orthopaedie. Der Nuklearmediziner. 1995. Vol. 18. P. 15–32.
9. Kampen W.U., Brenner W., Kroeger S. et al. Long-term results of radiation synovectomy: a clinical follow-up study // Nucl Med Commun. 2001. Vol. 22(2). P. 239–246.
10. Kampen W.U., Brenner W., Czech N., Henze E. Intraarticular application of unsealed beta-emitting radionuclides in the treatment course of inflammatory joint disorders. Book Intraarticular application of unsealed beta-emitting radionuclides in the treatment course of inflammatory joint disorders // Editor. 2002. P. 77–87.
11. Kampen W.U., Voth M., Pinkert J., Krause A.Therapeutic status of radiosynoviorthesis of the knee with yttrium colloid in rheumatoid arthritis and related indications // Book Therapeutic status of radiosynoviorthesis of the knee with yttrium colloid in rheumatoid arthritis and related indications // Editor. 2007. P. 16–24.
12. Fischer M., Mödder G. Radionuclide therapy of inflammatory joint diseases // Nucl Med Commun. 2002. Vol. 23 (9). P. 829–831.
13. Hoefnagel C.A., Clarke S.E.M., Fischer M. et al. Radionuclide therapy practice and facilities in Europe // European Journal of Nuclear Medicine. 1999. Vol. 26 (3). P. 277–282.
14. Farahati J., Schneider P., Reiners C. Radionuklidtherapie bei entzündlichen Gelenkerkrankungen: Schlusswort // Dtsch Arztebl International. 2006. Vol. 103 (41). P. 2719.
15. Brenner W. Grundlagen und Technik der Radiosynoviorthese // Nuklearmediziner. 2006. Vol. 29 (01). P. 5–14.
16. Das B.K., Mödder G., Pradhan P.K., Shukla A.K. Concept of radiosynovectomy. A novel approach in the treatment of joint disorders // Book Concept of radiosynovectomy. A novel approach in the treatment of joint disorders // Editor. 2004. P. 1–5.
17. Mödder G., Mödder-Reese R. Radiosynoviorthesis (radiation synovectomy): State of the Art 2011 // Book Radiosynoviorthesis (radiation synovectomy): State of the Art 2011 // Editor. 2011. P. 154–155.
18. Kampen W.U., Voth M., Pinkert J., Krause A. Therapeutic status of radiosynoviorthesis of the knee with yttrium colloid in rheumatoid arthritis and related indications // Rheumatology (Oxford). 2007. Vol. 46. P. 16–24.
19. Farahati J., Reiners C., Fischer M. et al. Leitlinie für die Radiosynoviorthese // Nuclear-Medizin. 1999. Vol. 38 (6A). P. 254–255.
20. Clunie G., Fischer M., EANM EANM Procedure Guidelines for Radiosynovectomy // Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2003. Vol. 30. P. 12–16.
21. Liepe K., Крылов В.В. Радиосиновиортез в лечении воспалительных заболеваний суставов // Научно-практическая ревматология. 2013. № 6. C. 7 .
22. Kresnik E., Mikosch P., Gallowitsch H.J. et al. Clinical outcome of radiosynoviorthesis: A meta-analysis including 2190 treated joints // Nucl Med Commun. 2002. Vol. 23. P. 683–688.
23. Deutsch E., Brodack J.W., Deutsch K.F. Radiation synovectomy revisited // Eur J Nucl Med. 1993. Vol. 20 (11). P. 1113–1127.
24. Soroa V.E., del Huerto Velazquez Espeche M., Giannone C. et al. Effects of radiosynovectomy with p-32 colloid therapy in hemophilia and rheumatoid arthritis // Cancer Biother Radiopharm. 2005. T. 20, № 3. C. 344–3448.
25. Li P., Chen G., Zhang H., Shen Z. Radiation synovectomy by 188Re-Sulfide in haemophilic synovitis // Haemophilia. 2004. Vol. 10 (5). P. 422–427.
26. Liepe K., Zaknun J. J., Padhy A. et al. Radiosynovectomy using yttrium-90, phosphorus-32 or rhenium-188 radiocolloids versus corticoid instillation for rheumatoid arthritis of the knee // Ann Nucl Med. 2011. Vol. 25 (5). P. 317–323.
27. Wang S. J., Lin W. Y., Hsieh B. T. et al. Jr. Rhenium-188 sulphur colloid as a radiation synovectomy agent // Eur J Nucl Med. 1995. Vol. 22 (6). P. 505–507.
28. Wang S.J., Lin W.Y., Chen M.N. et al. Intratumoral injection of rhenium-188 microspheres into an animal model of hepatoma // J Nucl Med. 1998. Vol. 39 (10). P. 1752–1757.
29. Wang S.J., Lin W.Y., Chen M.N. et al. Histologic study of effects of radiation synovectomy with Rhenium-188 microsphere // Nucl Med Biol. 2001. Vol. 28 (6). P. 727–732.
30. Lee E. B., Shin K. C., Lee Y. J. et al. 188Re-tin-colloid as a new therapeutic agent for rheumatoid arthritis // Nucl Med Commun. 2003.Vol. 24 (6). P. 689–696.
31. Li P., Yu J., Chen G. et al. Applied radioactivity in radiation synovectomy with (188Re)rhenium sulfide suspension // Nucl Med Commun. 2006.Vol. 27 (8). P. 603–609.
32. Ures M., Savio E., Malanga A. et al. Physico-chemical characterisation and biological evaluation of 188-Rhenium colloids for radiosynovectomy // BMC Nucl Med. 2002. Vol. 2 (1). P. 1.
33. Zaknun J.J., Liepe K., Gaudiano J. et al. Blood and urine biokinetics of rhenium-188-in and phosphorus-32 colloids in radiosynovectomy // Eur J Nucl Med Mol Imaging. Vol. 34. Springer 233 spring street, New York, NY 10013 USA, 2007. P. S359–S359.
34. Liepe K., Faulhaber D., Wunderlich G. et al. Radiation Pneumopathy in the Rat After Intravenous Application of 188 Re-Labeled Microspheres // International Journal of Radiation Oncology Biology Physics. 2011. Vol. 81 (2). P. 529–536.
35. Zaknun J.J., Liepe K., Soroa V. et al. Management of haemarthrosis applying radiosynovectomy in haemophilia patients with emphasis on developing countries // Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2007. Vol. 34 P. S352.
36. Kamaleshwaran K.K., Rajamani V., Krishnan B. et al. Radiosynovectomy of Proximal Interphalangeal Joint Synovitis in Rheumatoid Arthritis Treated with Rhenium-188 Labeled Tin-colloid and Imaging with Single-photon Emission Computerized Tomography / Computed Tomography: A First Case Report // World Journal of Nuclear Medicine (Online). 2015. Vol. 14 (3). P. 216–218.
37. Shinto A.S., Kamaleshwaran K.K., Chakraborty S. et al. Radiosynovectomy of Painful Synovitis of Knee Joints Due to Rheumatoid Arthritis by Intra-Articular Administration of 177Lu-Labeled Hydroxyapatite Particulates: First Human Study and Initial Indian Experience // World Journal of Nuclear Medicine (Online). 2015. Vol. 14 (2). P. 81–88.
38. Zalewska J., Wegierska M., Barczynska T. et al. Efficacy of radiation synovectomy (radiosynovectomy or radiosynoviorthesis) with yttrium-90 in exudative inflammation of synovial membrane of knee joints in patients with rheumatic diseases - preliminary report // Reumatologia. 2016. Vol. 54 (1). P. 3–9.
39. Sood A., Sharma A., Chouhan D.K. et al. Failed Radiation Synovectomy in Diseased Knee Joint with Missed Tuberculous Synovitis // World J Nucl Med. 2016. Vol. 15 (3). P. 206–208.
40. Clunie G., Fischer M., Eanm. EANM procedure guidelines for radiosynovectomy // Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2003. Vol. 30 (3). P. 12–16.
41. Петриев В.М. Закономерности образования комплексного соединения 188Re с микросферами альбумина крови человека // Радиохимия. 2009. T. 51, № 5. C. 446–451 .
42. Скворцов В.Г., Степаненко В.Ф., Петриев В.М. и др. Фармакокинетические и дозиметрические характеристики нового радиофармпрепарата Re-188-микросферы альбумина // Радиационная биология. Радиоэкология. 2010. T. 50, № 6. C. 703–711 .
Это второе мероприятие из серии семинаров, организованных АО "ГНЦ РФ - ФЭИ" и посвящённых наиболее перспективным для ядерной медицины радиоактивным изотопам.
Цель таких семинаров, участниками которых являются не только исследователи и производители медицинских изделий и препаратов, но и их потребители - практикующие врачи в области ядерной медицины, показать насколько перспективен рассматриваемый изотоп и насколько будут востребованы в клинической практике препараты на его основе.
В данном семинаре приняли участие ведущие специалисты в данной области - производители сырья, разработчики и изготовители медицинских изделий, разработчики радиофармпрепаратов и практикующие врачи-радиологи из ведущих учреждений России:
- ФГБУ ГНЦ ФМБЦ им. А.И. Бурназяна ФМБА России,
- ФГУП "ФЦ ПРОЯМ" ФМБА России,
- АО "ГНЦ НИИАР",
- АО "НИФХИ им. Л.Я. Карпова",
- АО "Наука и инновации",
- АО "В/О "Изотоп",
- ФГУП "ПО "Маяк",
- ФГБУ "ВНИИИМТ" Росздравнадзора,
- МРНЦ имени А.Ф. Цыба - филиал ФГБУ "НМИЦ" МЗ РФ,
- ИАТЭ НИЯУ МИФИ,
- ФГБУ НМИЦ онкологии имени Н.Н.Блохина Минздрава России.
Целью семинара было: рассмотрение радиофармацевтических лекарственных препаратов (РФЛП) с рением-188, состояние их регистрации и разработка новых РФЛП для радионуклидной терапии (РНТ) различных заболеваний.
На семинаре обсуждались вопросы производства материнского изотопа вольфрам-188 и генераторов рения-188 на его основе, разработка холодных наборов для синтеза РФЛП, состояние дел с доклиническими испытаниями, фармацевтическая разработка новых РФЛП на основе рения-188 и возможности их клинического применения, результаты маркетинговых исследований отечественного рынка по генератору рения-188.
Все сообщения вызвали большой интерес слушателей.
Отмечено, что ядерная медицина сегодня является стратегическим направлением здравоохранения, это область государственного интереса и государственных приоритетов, её развитие позволит радикально улучшить качество медицинской помощи огромному количеству больных, нуждающихся в терапии онкологических и других заболеваний.
Существенное место в этом отводится препаратам с рением-188, разработкой которых в настоящий момент активно занимаются во всем мире.
В России разработаны и проведены клинические испытания РФЛП для радионуклидной терапии метастатических поражений скелета:
- Золерен, 188 Re, предназначен для паллиативной терапии костных метастазов, лечения ревматоидного артрита и других неонкологических заболеваний суставов;
- Фосфорен, 188 Re, предназначен для паллиативной терапии костных поражений скелета.
Ведутся клинические испытания отечественных РФЛП на основе рения-188:
- Синорен, 188 Re - РФЛП на основе суспензии диоксида олова для радионуклидной терапии ревматических заболеваний; результаты изучения терапевтического действия РФП "Синорен, 188 Re" у животных с острым асептическим синовитом наглядно демонстрируют увеличение доли опорной функции поражённой конечности у животных;
- Гепарен, 188 Re - РФЛП на основе микросфер альбумина размером 5-10 мкм с рением-188 для лечения резистентных синовитов.
Новые области применения найдут препараты на основе рения-188 при метастазах солидных опухолей, при раке кожи и келоидах, лечении медуллярного рака щитовидной железы, молочной железы, предстательной железы, лечении больных с множественными костными метастазами.
В конце семинара было проведено обсуждение прослушанных докладов за круглым столом, где отмечено, что ещё в СССР начались работы с рением-188 и только в настоящее время российские специалисты разработали ряд радиофармпрепаратов на его основе и провели клинические испытания.
На очереди ещё ряд востребованных препаратов в разработке.
В целом участниками было отмечено, что разработка и испытания РФЛП находится на достойном уровне, но необходимо отдельно отметить слабую синергию с непосредственными пользователями (врачами) существующих наработок, что, конечно, требует более активного подключения министерства здравоохранения РФ.
В частности, необходимо информировать и обучать врачей-радиологов работе с генераторами рения и радиофармпрепаратами на его основе.
Отсутствие обученного медицинского персонала для синтеза РФЛП в медицинских учреждениях и недостаточная осведомлённость врачей-радиологов о возможностях РФЛП на основе рения-188 создаёт проблемы в продвижении их использования.
Для этого можно воспользоваться ресурсами торгового дома АО "В/О "Изотоп" и Минздрава России.
Участники семинара отметили, что РФЛП на основе рения-188 обязаны занять достойное место в радионуклидной терапии, а генератор рения-188 может получить такое же широкое распространение в терапии различных онкологических и неонкологических заболеваний, как в своё время получил генератор технеция-99m в диагностике.
