Гиперкальциемия - повышение концентрации кальция в сыворотке крови выше верхней границы рекомендуемого уровня, который чаще всего лежит в пределах 2,15-2,60 ммоль/л (8,5-10,5мг%). Такая неточность в формулировке связана с тем фактом, что на данный момент существуют различные методики определения кальция, дающие несколько различные результаты. Оценка и дифференциальная диагностика гиперкальциемии проводится на основании результатов клинического обследования и данных биохимического исследования.
Особо важное значение при определении концентрации кальция имеют правила забора крови, которые должны строго соблюдаться во избежание получения ложных результатов. В частности, забор крови следует делать только после снятия жгута, также ложноположительный результат может наблюдаться при перераспределении жидкости и белка в организме при переходе из горизонтального тела в вертикальное.
Поскольку альбуминовая фракция белка является основной его фракцией, вступающей в соединения с кальцием, то при оценке сывороточной концентрации кальция в клинике одновременно определяют концентрацию в сыворотке альбумина, особенно это важно при оценке концентрации кальция в длительной динамике.
Надо сказать, что причин развития гиперкальциемии существует великое множество. Статистические данные говорят о том, что частота развития гиперкальциемии среди амбулаторных больных составляет 0,1-1,6%, а среди больных терапевтического стационара - 0,5-3,6%. При этом среди амбулаторных больных гиперкальциемию чаще всего диагностируют у больных гиперпаратиреозом, при заболеваниях щитовидной железы, синдроме Бернетта, при длительной иммобилизации. Среди пациентов терапевтического стационара гиперкальциемия чаще всего встречается у онкологических больных.
Кальций в организм поступает только с пищей. Нормальная его регуляция определяется количеством, поступившим в организм, а также различными биохимическими и гормональными факторами, которые играют чрезвычайно важную роль. Поэтому, нарушение любой из перечисленных систем, участвующих в гомеостазе кальция, приводит к развитию гиперкальциемии или гипокальциемии.
У детей кальций, всасываясь в кишечнике, задерживается в организме, обеспечивая рост скелета, а у взрослых кальций необходим для восполнения облигатных потерь с мочой и калом. Беременные нуждаются в кальции больше, поскольку он необходим для формирования скелета плода и секреции молока. У детей и у взрослых адаптация к изменению поступления кальция происходит за счет изменения всасывания его в кишечнике, позволяя обеспечивать потребности костной системы, сохраняя при этом баланс кальция в норме. Любое заболевание, которое нарушает процессы отложения кальция в костях, приводит к расстройству кальциевого обмена, изменяя его сывороточную концентрацию.
Симптомы гиперкальциемии
Очень часто гиперкальциемия обнаруживается случайно во время рутинного биохимического обследования. При этом она может иметь как самую разнообразную симптоматику, так и протекать бессимптомно.
Гиперкальциемия может проявляться утомляемостью, слабостью, вялостью, депрессивными состояниями, галлюцинациями, паранойей, невротическими состояниями, запорами, потерей аппетита, тошнотой, рвотой, болями в животе, полиурией. У некоторых пациентов гиперкальциемия проявляется поясничными болями, связанными с образованием камней в почках.
При тяжелой гиперкальциемии происходят изменения ЭКГ - укорачивается интервал QT, увеличивается зубец Т, который начинается сразу же за QRS-комплексом, при этом отсутствует сегмент ST.
Относительно часто кальций откладывается на роговице глаза, располагаясь у ее края, кроме этого у больных гиперкальциемией может развиться острый симптом "красного глаза", когда кальций откладывается на конъюнктиве.
Следует сказать, что, независимо от причины развития гиперкальциемии, выраженность клинических симптомов тем больше, чем выше содержание кальция, поэтому, обнаружение гиперкальциемии является бесспорным фактом проведения тщательных исследований для установления ее причины. Надо сказать, что высокая концентрация кальция может спровоцировать гиперкальциемический криз, который зачастую заканчивается летальным исходом, и требует нотложного лечения.
Диагностические исследования, проводимые при гиперкальциемии:
- Определение общего и ионизированного кальция в сыворотке крови.
- Определение концентрации фосфора.
- Пробы на экскрецию фосфора.
- Определение концентрации общего белка и альбумина.
- Определение щелочной фосфатазы.
- Определение паратгормона.
- Определение 25-гидроксивитамина D и1,25-дигидрохолекальциферола.
- Определение кальцитонина.
- Определение содержания кальция в моче.
- Определение содержания гидроксипролина в моче.
- Определение в моче цАМФ.
- Проба с кортизоном.
Болезни, чаще всего сопровождающиеся гиперкальциемией:
- Злокачественные новообразования - наиболее распространенная причина гиперкальциемии у стационарных больных (примерно у 10% раковых больных обнаруживают высокий кальций). Наиболее распространенной причиной является остеолитическое метастазирование в кости. Основные источники метастазирования - первичные новообразования молочной железы, бронхов, почек, щитовидной железы.
- Первичный гиперпаратиреоз - обычно обусловлен аденомой околощитовидной железы, реже гиперплазией всех четырех желез, еще реже - злокачественным новообразованием.
- Прием тиазидных диуретиков - отличительной особенностью тиазидов от других диуретиков является их способность усиливать реабсорбцию кальция в почечных канальцах. Развитие значительной гиперкальциемии требует срочной отмены тиазидов.
- Рак крови - миеломная болезнь, лейкозы, болезнь Ходжкина.
- Интоксикация витамином D - данный витамин и его производные обладают кумулятивным токсическим эффектом, повышая всасывание кальция в ЖКТ.
- Саркоидоз - является редким осложнением болезни, развиваясь при тяжелой и распространенной форме заболевания, не являясь при этом обязательным признаком.
- Тиреотоксикоз - гиперкальциемия при данном виде патологии может быть непосредственным осложнением заболевания, либо проявлением связанного с ним первичного гиперапаратиреоза.
- Синдром Бернетта (молочно-щелочной синдром) - в данное время встречается относительно редко, в результате изменения тактики лечения пептических язв, прежде всего, использования невсасывающихся щелочей. Синдром продолжает встречаться при самолечении пептических язв, если больной принимает антацидные препараты, которые содержат карбонат кальция.
- Множественный аденоматоз эндокринных желез - редкое явление у больных с аденомой гипофиза.
- Поражение костей при болезни Педжета (деформирующий остеит) - редкое осложнение, возникающее в случае, когда больной обездвижен или прикован к постели.
- Третичный гиперпаратиреоз - гиперкальциемия развивается в результате избыточной секреции ПТГ у пациента, страдающего длительной гипокальциемией, которая обусловлена хроническими болезнями почек или ЖКТ.
- Семейная гипокальциурическая гиперкальциемия - редкая доброкачественная семейная патология, не влияющая на продолжительность жизни, которая была открыта относительно недавно.
ВНИМАНИЕ! Информация, представленная сайте сайт носит справочный характер. Администрация сайта не несет ответственности за возможные негативные последствия в случае приема каких-либо лекарств или процедур без назначения врача!
Довольно часто состояние развивается в результате прогрессирования онкологических процессов молочной железы и бронхов, миеломы, эндокринопатий (гипертирез, ), почечной недостаточности, приема некоторых медикаментозных средств, генетических патологий, превышения дозы витамина Д.
Патология протекает или бессимптомно, или характеризуется стертой симптоматикой . Важно не только вовремя выявить гиперкальциемию, но и определить ее причину. Дифференциальную диагностику причин этого состояния проводят в ходе клинических исследований. При этом важно понимать механизмы, которые участвуют в процессах регуляции уровня кальция в крови, а также характер их нарушения при патологических изменениях в организме.
Несмотря на широкий спектр причин гиперкальциемии, ее проявления довольно типичны. Поздняя диагностика и запоздалое лечение могут привести к развитию сложно купируемых осложнений , вплоть до почечной недостаточности. Поэтому важно регулярно проводить обследование, включающее определение уровня кальция в крови для своевременной диагностики патологического состояния и принятия терапевтических мер.
Причины
К этиологическим факторам гиперкальциемии относятся:
- онкологические процессы;
- гуморальные нарушения;
- остеолиз при метастазах в костной ткани и миеломах;
- медикаментозное влияние (тиазиды, литиевые препараты);
- превышение доз витамина Д;
- иммобилизация;
- генетические причины (семейная гиперкальциемия, сопровождающаяся гипокальциурией);
- инфекции;
- эндокринопатия по типу феохромоцитомы.
Широкий спектр причин, которые могут вызвать гиперкальциемию, определяет некоторые сложности в постановке правильного диагноза и в назначении адекватного лечения. Поэтому при выявлении гиперкальциемии назначается ряд дополнительных исследований для выявления этиологического фактора. Это позволяет с высокой точностью определить первичное заболевание и поставить верный диагноз.
Терапевтические меры в этом случае также будут наиболее эффективны и позволят в короткие сроки нивелировать колебания уровня кальция в крови.
Симптомы
Состояние гиперкальциемии при онкологических процессах обусловлено метастатическим разрушением костной ткани, а также чрезмерным синтезом простагландина Е2, который запускает резорбцию кости. Помимо этого, при помощи фактора, синтезируемого лейкоцитами, и паратиреоидного гормона активируются остеокласты.
Острая провоцирует гиперкальциемию в результате резорбтивных процессов в мышечных тканях, а также усиления синтеза и секреции метаболитов витамина Д в клетках почечной ткани.
Тиазиды способны усиливать обратное всасывание кальция выстилкой почечных канальцев. Гиперкальциемия при возникает в результате повышения концентрации метаболита витамина Д и из-за усиления всасывания ионов кальция в пищеварительной системе. Продолжительное обездвиживание провоцирует выход кальция из костной ткани.
В результате повышения концентрации кальция в крови может провоцироваться спазм артериол, снижение почечного кровоснабжения и процесса клубочковой фильтрации. Помимо этого, угнетается процесс обратного всасывания калия , магния и натрия, увеличивается всасывание бикарбоната. Также усилена экскреция водородных ионов и ионов кальция.
Симптоматика гиперкальциемии, в основном, проявляется из-за нарушения функционирования почек.
К клиническим проявлениям гиперкальциемии относятся:
- утомляемость;
- полиурия;
- диспептические нарушения;
- увеличение артериального давления на ранних стадиях;
- гипотонические проявления или коллапс по мере прогрессирования процесса;
- заторможенность.
Хроническое состояние гиперкальциемии не имеет резко выраженной симптоматики . Симптом полиурии связан со снижением концентрирующей функции почечной ткани из-за патологии активного транспорта ионов натрия. Также при этом понижается реабсорбция воды и градиент ионов натрия, ухудшается проницаемость канальцев. Из-за уменьшения количества внеклеточной жидкости усиливается всасывание бикарбонатных ионов, что провоцирует нарастание метаболического алкалоза. Кроме того, повышается выделение ионов калия, что провоцирует прогрессирование симптоматики гипокалиемии.
Продолжительная гиперкальциемия вызывает развитие фиброза интерстициального . В этом случае изменения в клубочках будут минимальными. Так как внутрипочечное содержание ионов кальция повышается по направлению от коркового вещества к сосочку, то выпадение кристаллического кальция по большей части обнаруживается в мозговом веществе. Это состояние провоцирует нефрокальциноз и нефролитиаз.
Также к клиническим проявлениям почечной симптоматики относят мочевой синдром , который включает эритроцитурию и умеренную протеинурию, преренальную азотемию, а также почечную недостаточность, развивающуюся в результате обструктивного воспаления.
Спектр клинических проявлений гиперкальциемии определяет сложность дифференциальной диагностики причин этого состояния. Поэтому целесообразно при разовом выявлении повышения концентрации кальция назначать спектр дополнительных исследований, которые позволят с высокой точностью поставить верный диагноз и назначить эффективную терапию, направленную на устранение причины патологического состояния.
Диагностика
Гиперкальциемия часто обнаруживается случайно при биохимическом анализе крови . При ее обнаружении дополнительно назначается исследование паратгормона для выявления дисфункции паращитовидных желез. Часто при повышении кальция в крови определяется и увеличение активности щелочной фосфатазы. Помимо этого, отмечается гипокальциурия.
В некоторых случаях гиперкальциемия провоцируется наличием мутации в гене рецептора, воспринимающего кальций. В этом случае проводят мероприятия молекулярно-генетической диагностики для уточнения этиологического фактора. Часто это состояние не нуждается в терапии, и постановка правильного диагноза может уберечь пациента от нерациональной паратиреодэктомии.
Также рационально назначение ультрасонографии шеи, пункции костного мозга, рентгенографии для исключения онкологических и прочих причин. Возможно определение серологических маркеров онкологии и сцинциография.
Рациональным считается назначение исследования уровня метаболитов витамина D. Его колебания отмечаются при , и прочих патологических состояниях.
Совокупность диагностических мер позволяет определить причину патологии и назначить корректное лечение для устранения провоцирующих факторов.
Лечение
Прежде всего, терапия гиперкальциемии направлена на избавление от этиологического фактора. Это может быть резекция очага онкологии, снижение дозы витамина D, понижение употребления кальция, увеличение выведения, а также прием препаратов, которые препятствуют вымыванию кальция из костной ткани и усиливают его поступление в кость.
Важным моментом является восстановление должного объема внеклеточной жидкости при помощи введения нужного количества физиологического раствора инфузионно. Также назначаются диуретики для усиления экскреции кальция. Внутривенное поступление фосфат-ионов способствует снижению уровня кальция, но их следует применять с осторожностью во избежание нарушения функционирования почечной ткани.
Вымывание кальция из костной ткани предотвращают кортикостероиды и . Эти средства вызывают стойкий эффект понижения содержания кальция в крови. Экстренное понижение уровня кальция в крови достигается применением перитонеального или гемодиализа. Также возможно назначение ингибиторов синтеза простагландинов.
Нужный курс терапии может назначить только высококвалифицированный специалист. Правильность назначения препаратов определяется своевременной диагностикой и выявлением провоцирующих патологию факторов.
Профилактика
В качестве профилактической меры стоит регулярно проводить обследования с целью своевременной диагностики колебания уровня кальция в крови. Помимо этого, стоит корректировать диету и потребление жидкости.
Также необходимо соблюдать дозировки назначаемых средств, чтобы избыток некоторых препаратов не мог повлиять на уровень кальция. Необходимо следить за потреблением витамина D .
Важно своевременно подвергать терапии состояния, которые могут спровоцировать развитие симптоматики гиперкальциемии.
Прогноз
При соблюдении всех терапевтических мер прогноз благоприятен . Своевременное снижение уровня кальция устранит проявления клинической симптоматики. Важно вовремя диагностировать повышение концентрации ионов кальция в крови, чтобы назначенное лечение было эффективным.
Стойкая гиперкальциемия может привести к серьезным осложнениям вплоть до почечной недостаточности , для купирования которой может потребоваться проведение диализа.
Во избежание неблагоприятных последствий следует проводить регулярные профилактические осмотры и лабораторные исследования.
Нашли ошибку? Выделите ее и нажмите Ctrl + Enter
Развивается у 10-20% онкологических больных. Развивается как при солидных опухолях, так и при лейкозах. Не характерна для дебюта онкологического заболевания. Особенно часто осложняет течение рака молочной железы, миеломы и плоскоклеточного рака легкого.
При концентрации свободного, или ионизированного, кальция (Са 2+) в сыворотке крови 3,0 ммоль/л и более нарушается функционирование многих систем.
Следует учесть, что содержание свободного кальция в сыворотке крови зависит от концентрации а ней альбумина и рН артериальной крови.
Концентрация Са 2+ = фактическая концентрация Са 2+ + { х0,02}.
Патофизиология злокачественной гиперкальциемии
Локальное повышение резорбции кости (остеолиз), вызванное поражением метастазами, связано с синтезом опухолевыми клетками цитокинов, особенно интерлейкинов и фактора некроза опухоли, активирующими остеокласты. По-видимому, этот механизм бывает доминирующим при ряде опухолей, таких как лимфома и НМРЛ. Концентрация РО 4 3- в сыворотке крови обычно нормальная.
Системное высвобождение гуморальных медиаторов, активирующих остеокласты, например паратгормоноподобного белка. При некоторых злокачественных опухолях, особенно когда нет метастазов в кости, например при плоскоклеточном раке легкого, гуморальный механизм гиперкальциемии, по-видимому, бывает преобладающим. Гиперкальциемия часто сопровождается снижением количества РО 4 3- , связанным с подавлением реабсорбции РО 4 3- .
Дегидратация также усугубляет гиперкальциемию. Са 2+ оказывает выраженное диуретическое действие, вызывая потерю соли и воды. По мере повышенного выделения мочи содержание Са 2+ повышается, что, в свою очередь, способствует дальнейшему уменьшению объема циркулирующей плазмы.
Опухолеспецифические механизмы.
- Миелома - секреция фактора активации остекластов и, возможно, отложение в канальцах белка Бенс-Джонса приводят к нарушению функций почек и снижению экскреции Са 2+ .
- При некоторых типах лимфом (обычно Т-клеточных) образуются активные метаболиты витамина D, усиливающие всасывание кальция в кишечнике.
Во многих случаях при злокачественных опухолях, скорее всего, действует несколько механизмов, вызывающих гиперкальциемию. Например, при раке молочной железы она, по-видимому, обусловлена остеолизом и гуморальными факторами.
Симптомы и признаки злокачественной гиперкальциемии
Симптомы появляются остро или исподволь.
Неврологические проявления: недомогание, повышенная утомляемость, слабость, депрессия, нарушение когнитивной функции, кома.
Желудочно-кишечные расстройства: тошнота, рвота, анорексия, боль в животе, запор, панкреатит.
Нарушение функций почек: полидипсия, полиурия, дегидратация, симптомы уремии. образование камней.
Сердечно-сосудистые нарушения: аритмии, повышенное или пониженное АД.
Исследования злокачественной гиперкальциемии
Определение содержания мочевины и электролитов в сыворотке крови: Са 2+ , РО 4 3- , Mg 2+ .
Клинический анализ крови - концентрация гемоглобина, соответствующая норме ча фоне выраженной гиперкальциемии, после регидратации может снизиться.
Лечение злокачественной гиперкальциемии
Налаживают внутривенный доступ и контроль диуреза.
Для увеличения объема циркулирующей плазмы, восстановления функций тачечных клубочков и повышения экскреции Са 2+ вводят жидкости (регидратация). Дефицит жидкости может достигать нескольких литров. При нормальном функционировании сердца и адекватном диурезе вводят приблизительно 3-6 л/сут под регулярным контролем показателей водно-электролитного баланса.
Контроль содержания мочевины и электролитов в сыворотке крови. Функции почек по мере восполнения объема жидкости улучшаются, концентрация калия и магния в сыворотке крови при этом может снизиться, что требует их возмещения [вводят 20-40 ммоль/л калия (К 2+) и до 2 ммоль/л магния (Mg 2+) в 0,9% растворе натрия хлорида]. Ежедневно контролируют содержание Са 2+ и альбумина в сыворотке крови.
Назначают петлевые диуретики, например фуросемид внутрь или внутривенно, что снижает концентрацию Са 2+ , подавляя его реабсорбцию на уровне петли Хенле, и поддерживают необходимый уровень диуреза при адекватной регидратации.
Если концентрация Са 2+ , несмотря на восполнение объема жидкости, сохраняется на уровне 3 ммоль/л и более, целесообразно назначить бисфосфонаты. Эти препараты подавляют активность остеокластов и тем самым снижают содержание Са 2+ .
При стандартной схеме, если функционирование почек через 24 ч после восполнения объема жидкости восстановилось, внутривенно вводят 60-90 мг памидроновой кислоты (памидронат медак) в 1 л 0,9% раствора натрия хлорида в течение 2-4 ч. Затем продолжают инфузию жидкости. Повторное введение препарата возможно лишь через 7 дней, т.е. лечение гиперкальциемии в остром периоде заключается в регидратации. Оптимальный интервал между введениями памидроновой кислоты составляет не менее 3 нед. К побочным эффектам относят преходящее повышение температуры тела, гипокальциемию. В настоящее время золендроновая кислота вытесняет памидроновую кислоту (памидронат медак) при лечении гиперкальциемии у онкологических больных, что обусловлено большей ее эффективностью и более коротким периодом введения (ее вводят в дозе 4 мг внутривенно в течение 15 мин).
Глюкокортикоиды играют незначительную роль в лечении гиперкальциемии. Назначение их целесообразно при миеломе.
Желательно активизировать больного, так как отсутствие гравитационной нагрузки на кости активирует остеокласты и замедляет образование кости, что способствует гиперкальциемии.
Ограниченное употребление продуктов с повышенным содержанием кальция в большинстве случаев не оправдано, так как всасывание кальция в кишечнике у этой категории больных обычно бывает нарушено. Бескальциевая диета целесообразна лишь при некоторых типах лимфомы, при которых повышен уровень метаболитов витамина
Наряду с коррекцией содержания кальция в сыворотке крови по возможности проводят противоопухолевую терапию. Поскольку гиперкальциемия развивается на поздних стадиях опухоли, противоопухолевое лечение обычно бывает паллиативным.
Кальцитонин (лососевых рыб) повышает экскрецию Са 2+ и снижает захват его костной тканью. Препарат назначают внутримышечно или подкожно. Действует он быстро, но эффективен лишь в первые 46 ч лечения в связи с развитием тахифилаксии.
Клинические синдромы и механизмы гиперкальциемии. Гиперкальциемия, обусловленная злокачественной опухолью, встречается часто (до 10-15% случаев при опухолях некоторого типа, например, раке легкого), нередко оказывается тяжелой и трудно поддающейся коррекции и подчас почти неотличима от гиперкальциемии, вызванной первичным гиперпаратиреозом. Эту гиперкальциемию традиционно относят на счет местной инвазии и деструкции костной ткани клетками опухоли или, реже, на счет выработки такими клетками гуморальных медиаторов гиперкальциемии.
Хотя часто наличие опухоли не вызывает сомнений, иногда гиперкальциемия сопровождает и скрытую опухоль. В таких случаях следует стремиться к быстрому установлению диагноза и началу специфического лечения, чтобы защитить больного от осложнений имеющейся злокачественной опухоли.
Псевдогиперпаратиреоз . Для обозначения синдрома гиперкальциемии у больных со злокачественными опухолями, особенно легких и почек, при которых метастазы в кости минимальны или вообще отсутствуют, используют термин гуморальная опухолевая гиперкальциемия. Клиническая картина напоминает таковую при первичном гиперпаратиреозе (гипофосфатемия, сопровождающаяся гиперкальциемией), но экстирпация или резекция опухоли приводит к исчезновению гиперкальциемии. Вначале предполагали, что причиной гиперкальциемии служит эктопическая продукция опухолью ПТГ или сходного с ним соединения, но механизмы заболевания оказались более сложными, чем простая эктопическая продукция ПТГ злокачественной тканью.
Исследования с помощью множества диагностических методик, изучение обмена минеральных ионов в сыворотке крови и моче, определение содержания гормонов и оценка экскреции циклического АМФ несколько прояснили вопрос. В большинстве случаев гиперкальциемии, связанной со злокачественными опухолями, уровень иПТГ не повышен, хотя, по данным большинства лабораторий, его все же удается определить. Если бы медиатором был ПТГ, эктопически продуцируемый опухолевой тканью, то следовало бы ожидать повышения уровня иПТГ, если только опухоль не секретирует измененные формы гормона. С другой стороны, если бы функция околощитовидных желез была нормальной, а причиной гиперкальциемии служили гуморальные факторы, не имеющие отношения к паратиреоидному гормону, то уровень иПТГ в крови был бы настолько низким, что не поддавался определению. Наличие же, хотя и сниженного, но определимого количества иПТГ может означать ложноположительный результат анализа или присутствие в крови измененных форм гормона.
У многих больных с гиперкальциемией и злокачественной опухолью, относимых, как правило, к группе псевдогиперпаратиреоза, экскреция не4)рогенного циклического АМФ с мочой повышена, наблюдаются гипофосфатемия и ускоренный клиренс фосфата с мочой, т. е. имеются признаки действия гуморального агента, имитирующего эффект ПТГ. С другой стороны, у тех же больных, по данным многочисленных иммунологических анализов, уровень иПТГ едва определим, почечный клиренс кальция повышен, а не снижен, а содержание 1,25 (OH) 2 Dснижено или нормально, что указывает на роль гуморальных факторов, отличных от ПТГ.
Значение костных метастазов в генезе опухолевой гиперкальциемии подверглось переоценке. Для прогнозирования гиперкальциемии важнее оказался гистологический характер опухоли, чем степень ее метастазирования в кости. Мелкоклеточный рак (овсяноклеточный) и аденокарцинома легких, хотя и наиболее часто среди легочных опухолей метастазируют в кости, но редко вызывают гиперкальциемию. Напротив, почти у 10% больных с чешуйчатоклеточным раком легких развивается гиперкальциемия. Гистологические исследования костей больных с чешуйчатоклеточным или плоскоклеточным раком легких обнаруживают реконструкцию костной ткани (включая изменения активности остеокластов и остеобластов) не только в участках, инвазированных опухолью, но и в отдаленных местах. С другой стороны, при мелкоклеточном (овсяноклеточном) раке, несмотря на обширные метастазы в кости, обнаруживаются лишь минимальные признаки активации метаболизма костной ткани.
Совокупность данных свидетельствует о том, что гиперкальциемия в данном случае обусловлена не ПТГ, а другими факторами, которые продуцируются опухолями только некоторых типов. Предполагают наличие двух механизмов гиперкальциемии. Некоторые солидные опухоли, сопровождающиеся гиперкальциемией, особенно чешуйчатоклеточные опухоли и опухоли почек, продуцируют клеточные ростовые факторы, которые, по-видимому, усиливают резорбцию кости и опосредуют гиперкальциемию, действуя на всю костную систему системно. Вещества, продуцируемые клетками костного мозга при злокачественных заболеваниях крови, резорбируют кость путем локальной ее деструкции и могут представлять собой некоторые из известных лимфокинов и цитокинов или их аналоги.
Классификация опухолевой гиперкальциемии произвольна (табл.336-2). Множественная миелома и другие злокачественные заболевания крови, затрагивающие костный мозг, вероятно, вызывают деструкцию кости и гиперкальциемию локальными механизмами. Рак молочной железы также обычно вызывает гиперкальциемию путем локальной остеолитической деструкции, вероятно, опосредованной местно секретируемыми продуктами опухоли, которые отличаются от таковых при множественной миеломе или лимфоме. Наконец, псевдогиперпаратиреоз (гуморальное опосредование) может, по-видимому, обусловливаться не одним, а несколькими разными медиаторами (см. табл.336-2).
Помимо того что злокачественные клетки больных с опухолевой гиперкальциемией вырабатывают множество резорбирующих кость факторов, секретируемые опухолью агенты, действующие на костную ткань, вступают друг с другом в сложные отношения синергизма и антагонизма. При гуморальной опухолевой гиперкальциемии имеется генерализованная активация остеокластов, но отсутствует остеобластная реакция (формирование кости) на усиление резорбции, что говорит о каком-то нарушении нормального сопряжения между образованием и резорбцией кости. Кооперативность и антагонизм в действии цитокинов на кость могут включать блокаду интерфероном костной резорбции, вызываемой цитокинами, причем обе группы соединений могут продуцироваться одними и теми же опухолевыми клетками. Таким образом, развитие гиперкальциемии при данной опухоли может зависеть от взаимодействия нескольких веществ, а не от секреции какого-либо одного из факторов.
Таблица 336-2.Классификация опухолевой гиперкальциемии
I.Злокачественные заболевания крови
А. Множественная миелома, лимфомы:
1 ФАО лимфокины - локальная деструкция костей
Б. Некоторые лимфомы:
1 Повышение содержания 1,25(OH):D- системное опосредование
II.Солидные опухоли с локальной деструкцией костей А. Рак молочной железы 1 Простагландины серии Е
III.Солидные опухоли, гуморально опосредованная резорбция костей
А. Легкие (чешуйчато-клеточный рак) 1 Опухолевые ростовые факторы Б. Почки (трансформирующие факторы В. Мочеполовой тракт роста); факторы, стимулирующие Г. Другие чешуйчато-клеточные опухоли аденилатциклазу (ПТГ-подобные); другие гуморальные агенты,
1 Помечены факторы или гормоны, найденные в опухолях человека, активные в отношении костной резорбции invitroи предположительно играющие этиологическую роль при опухолевой гиперкальциемии.
При клинических анализах или определениях invitroвыявили ряд соединений, могущих играть патогенетическую роль,- несколько различных гормонов, их аналоги, специфические цитокины и/или факторы роста. При некоторых лимфомах повышен уровень 1,25(OH) 2 Dв крови. Неясно, обусловлено ли это стимуляцией почечной 1a-гидроксилазы или непосредственной эктопической продукцией данного метаболита витамина Dлимфоцитами. Основное внимание среди этиологических механизмов гиперкальциемии при злокачественных заболеваниях крови привлекает продукция резорбирующих кость факторов активированными нормальными лимфоцитами и клетками миеломы и лимфомы. Этот фактор (или факторы), называемый фактором активации остеоцитов (ФАО), как полагают в настоящее время, представляет собой смесь нескольких разных цитокинов, включая интерлейкин-1 и, возможно, лимфотоксин и фактор некроза опухолей (два очень близких цитокина).
Считается, что рак молочной железы вызывает гиперкальциемию в большинстве случаев путем прямой локальной стимуляции остеокластов продуктами, секретируемыми клетками метастазирующей опухоли и сопутствующими им воспалительными клетками.
У больных с солидными опухолями гуморально опосредованную гиперкальциемию могут вызывать не один, а несколько факторов. Из экстрактов опухолей человека выделены и частично очищены фракции, стимулирующие продукцию циклического АМФ в условиях invitro, вызывающие резорбцию кости invitroи индуцирующие гиперкальциемию у голых мышей. В других исследованиях в экстрактах опухолей обнаруживалась активность ПТГ при цитохимическом биологическом его определении, причем стимуляция образования циклического АМФ и цитохимическая реакция блокировались конкурентным ингибитором ПТГ. С другой стороны, опухолевые экстракты, действующие подобно ПТГ, не реагировали с антисывороткой к этому гормону, а их эффекты не блокировались антителами к ПТГ. Поэтому считают, что активным началом является вещество с иной аминокислотной последовательностью, но действующее через рецептор ПТГ. Неидентичность ПТГ, вероятно, объясняет различия в биологических эффектах опухолевого вещества (веществ) и самого ПТГ.
Другое направление исследований подчеркивает значение клеточных ростовых факторов в генезе опухолевой гиперкальциемии. Производимые опухолью ростовые факторы, играющие, как полагают, главную роль в поддержании трансформации и роста опухолевых клеток за счет аутокринного регуляторного действия, оказываются в то же время invitroмощными резорбирующими кость агентами. Среди прочих эффектов они стимулируют продукцию простагландинов типа ПГЕ,. Эпидермальный фактор роста (ЭФР) и опухолевый фактор роста вызывают резорбцию кости invitro, действуя через один и тот же рецептор, и в некоторых системах резорбция кости опухолевыми экстрактами блокировалась антителами к рецептору ЭФР. Тромбоцитарный фактор роста (ТФР), который часто продуцируется опухолями, также стимулирует резорбцию кости invitro. Для уточнения роли ростовых факторов, цитокинов и ПТГ-подобных соединений в генезе опухолевой гиперкальциемии необходимы дальнейшие исследования.
Вопросы диагностики и лечение
Диагностика опухолевой гиперкальциемии, как правило, не вызывает трудностей, так как симптомы самой опухоли к моменту проявления гиперкальциемии выражены уже достаточно отчетливо. Действительно, гиперкальциемия может быть обнаружена случайно при очередном обследовании больного с уже известной злокачественной опухолью. У больных с такими опухолями и гиперкальциемией одновременно могут иметь место и аденомы околощитовидных желез. По некоторым данным, их частота достигает 10%. Лабораторные анализы приобретают особое значение при подозрении на скрытый рак. При опухолевой гиперкальциемии уровень иПТГ не всегда неопределим, как следовало бы ожидать, если бы гиперкальциемия опосредовалась каким-то иным соединением (гиперкальциемия подавляет активность нормальных околощитовидных желез), но все же оказывается более низким, чем у больных с первичным гиперпаратиреозом.
Гиперкальциемия редко сопровождает совершенно не проявляющуюся злокачественную опухоль. Подозрение на то, что именно последняя служит причиной гиперкальциемии, возникает в клинике тогда, когда у больных снижается масса тела, появляется утомляемость, мышечная слабость, необъяснимая кожная сыпь, признаки паранеопластических синдромов или симптомов, специфичные для определения опухоли. Опухоли так называемого чешуйчато-клеточного типа чаще всего сопровождаются гиперкальциемией, причем наиболее часто поражаемыми органами являются легкие, почки и мочеполовой тракт. Рентгеновское исследование может быть нацелено именно на эти органы. Обнаружению остеолитических метастазов способствует сканирование скелета с использованием меченного технецием дифосфоната. Чувствительность этого метода высока, но он недостаточно специфичен, и, чтобы убедиться в том, что участки повышенного поглощения обусловлены именно остеолитическими метастазами, данные сканирования должны быть подтверждены обычной рентгенографией. У больных с анемией или изменениями в мазках периферической крови установлению диагноза способствует биопсия костного мозга.
Лечение при опухолевой гиперкальциемии необходимо планировать с учетом анамнеза и предполагаемого течения болезни у каждого отдельного больного. Основной целью является воздействие на опухоль, и уменьшение ее массы имеет обычно ключевое значение для коррекции гиперкальциемии. Если у больного развивается тяжелая гиперкальциемия, но сохраняются хорошие шансы на эффективное лечение самой опухоли, коррекция гиперкальциемии должна проводиться достаточно энергично. С другой стороны, если гиперкальциемия сопровождает запущенную опухоль, не поддающуюся лечению, меры против гиперкальциемии могут и не быть столь активными, поскольку она оказывает легкий седативный эффект. Для лечения гиперкальциемии у онкологических больных применимы стандартные методы.
