Лауреатами Нобелевской премии по физиологии и медицине в 2018 году стали Джеймс Эллисон и Тасуку Хондзё за разработки в области терапии рака путем активации иммунного ответа. Прямая трансляция объявления победителя ведется на сайте Нобелевского комитета. Подробнее о заслугах ученых можно узнать в пресс-релизе Нобелевского комитета.
Ученые разработали принципиально новый подход к терапии рака, отличный от существовавших ранее радиотерапии и химиотерапии, который известен как «ингибирование чекпойнтов» клеток иммунитета (немного об этом механизме можно прочитать в нашем , посвященном иммунотерапии). Их исследования посвящены тому, как устранить подавление активности клеток иммунной системы со стороны раковых клеток. Японский иммунолог Тасуку Хондзё (Tasuku Honjo) из университета Киото открыл рецептор PD-1 (Programmed Cell Death Protein-1) на поверхности лимфоцитов, активация которого приводит к подавлению их активности. Его американский коллега Джеймс Эллисон (James Allison) из Андерсоновского ракового центра университета Техаса впервые показал,что антитело, блокирующее ингибиторный комплекс CTLA-4 на поверхности Т-лимфоцитов, введенное в организм животных с опухолью, приводит к активации противоопухолевого ответа и уменьшению опухоли.
Исследования этих двух иммунологов привели к появлению нового класса противораковых препаратов на базе антител, связывающихся с белками на поверхности лимфоцитов, либо раковых клеток. Первый такой препарат, ипилимумаб - антитело, блокирующее CTLA-4, был одобрен в 2011 году для лечения меланомы. Антитело против PD-1, Ниволумаб, было одобрено в 2014 году против меланомы, рака легкого, почки и некоторых других типов рака.
«Раковые клетки, с одной стороны, отличаются от наших собственных, с другой стороны, являются ими. Клетки нашей иммунной системы эту раковую клетку узнают, но не убивают, - пояснил N+1 профессор Сколковского института наук и технологий и университета Ратгерса Константин Северинов. - Авторы в числе прочего открыли белок PD-1: если убрать этот белок, то иммунные клетки начинают узнавать раковые клетки и могут их убить. На этом основана терапия рака, которая сейчас широко используется даже в России. Такие препараты, ингибирующие PD-1, стали существенным компонентом современного арсенала борьбы с раком. Он очень важный, без него было бы гораздо хуже. Эти люди действительно подарили нам новый способ контроля над раком - люди живут, потому что есть вот такие терапии».
Онколог Михаил Масчан, заместитель директора Центра детской гематологии, онкологии и иммунологии имени Димы Рогачева, говорит, что иммуннотерапия стала революцией в области лечения рака.
«В клинической онкологии это одно из крупнейших событий в истории. Мы сейчас только начинаем пожинать плоды, которые принесла разработка этого типа терапии, но то, что она перевернула ситуацию в онкологии, стало ясно еще около десяти лет назад - когда появились первые клинические результаты применения лекарств, созданных на основе этих идей», - сказал Масчан в беседе с N+1
.
По его словам, с помощью комбинации чекпойнт-ингибиторов долгосрочная выживаемость, то есть фактически выздоровление, может быть достигнута у 30-40 процентов пациентов с некоторыми видами опухолей, в частности, меланомой и раком легкого. Он отметил, что в ближайшем будущем появятся новые разработки, основанные на этом подходе.
«Это самое начало пути, но уже есть много видов опухолей - и рак легкого и меланома, и ряд других, при которых терапия показала эффективность, но еще больше - при которых она только исследуется, исследуются ее комбинации с обычными видами терапии. Это самое начало, и очень многообещающее начало. Число людей, которые выжили благодаря этой терапии, уже сейчас измеряется десятками тысяч», - сказал Масчан.
Каждый год в преддверие объявления лауреатов аналитики пытаются угадать, кому будет вручена премия. В этом году агентство Clarivate Analytics, которое традиционно делает прогнозы на основании цитируемости научных работ, включило в «Нобелевский список» Наполеоне Феррара, который открыл ключевой фактор формирования кровеносных сосудов, Минору Канехиса, который создал базу данных KEGG, и Саломона Снайдера, который занимался рецепторами для ключевых регуляторных молекул в нервной системе. Интересно, что Джеймса Эллисона агентство указало в качестве возможного лауреата Нобелевской премии в 2016 году, то есть в его отношении прогноз сбылся довольно скоро. Кого агентство прочит в лауреаты по остальным нобелевским дисциплинам - физике, химии и экономике, можно узнать из нашего блога . По литературе в этом году премию вручать .
Дарья Спасская
В начале октября Нобелевский комитет подвёл итоги работы за 2016 год в различных сферах деятельности людей, принёсшими наибольшую пользу и назвал номинантов премии Нобеля.
Можно сколько угодно проявлять скепсис к данной награде, сомневаться в объективности выбора лауреатов, подвергать сомнению ценность выдвинутых к номинированию теорий и заслуг.. . Всё это, конечно, имеет место быть… Ну, скажите, что стоит премия мира, присуждённая, например, Михаилу Горбачёву в 1990 году… или ещё более наделавшая шума в 2009 году аналогичная премия американскому президенту Бараку Абаме за мир на планете 🙂 ?
Премии имени Нобеля
И в этом 2016 году не обошлось без критики и обсуждений новых награждённых, например, мир неоднозначно принял присуждение премии в области литературы, которая досталась американскому рок-певцу Бобу Дилану за его стихи к песням, а ещё более неоднозначно отнёсся к награде сам певец, отреагировав на награждение спустя лишь две недели....
Однако независимо от нашего обывательского мнения эта высокая премия считается самой престижной наградой в научном мире, живёт уже более ста лет, имеет в своём активе сотни награждённых, призовой фонд в миллионы долларов.
Нобелевский фонд был основан в 1900 году после смерти его завещателя Альфреда Нобеля – выдающегося шведского учёного, академика, доктора философии, изобретателя динамита, гуманиста, борца за мир и так далее...
Россия в списке награждённых занимает 7 место , имеет за всю историю присуждений 23 нобелянта или 19 случаев награждений (есть групповые). Последним из россиян был удостоен этой высокий чести Виталий Гинзбург в 2010 году за открытия в области физики.
Итак, премии за 2016 год разделены, награды будут вручены в Стокгольме, общий размер фонда всё время меняется и соответственно меняются размеры премии.
Нобелевская премия в области физиологии и медицины за 2016 год
Мало кто из обычных людей, далёких от науки, вникает в суть научных теорий и открытий, заслуживших особое признание. И я из таких:-) . Но сегодня хочу лишь чуть подробнее остановиться на одной из премий за этот год. Почему именно медицина и физиология? Да всё просто, одна из самых насыщенных рубрик моего блога «Быть здоровым», потому работа японца меня заинтересовала и я чуть разобралась в её сути. Думаю, статья будет интересна людям, придерживающихся здорового образа жизни.
Итак, лауреатом Нобелевской премии в области физиологии и медицины за 2016 год стал 71 летний японец Ёсинори Осуми (Yoshinori Ohsumi) - молекулярный биолог из Токийского технологического университета. Тема его работы «Открытие механизмов аутофагии».
Аутофагия в переводе с греческого «самоедство» или «самопоедание» - это механизм переработки и утилизации ненужных, отслуживших частей клетки, который выполняет сама клетка. Просто говоря, клетка ест саму себя. Аутофагия присуща всем живым организмам, в том числе и человеку.
Сам процесс известен давно. Исследования учёного, проведённые ещё в 90-х годах столетия, открыли и позволили не только детально понять важность процесса аутофагии для множества физиологических процессов, происходящих внутри живого организма в частности при адаптации к голоду, ответе на инфекцию, но и выявить гены, которые запускают этот процесс.
Как происходит процесс очищения организма? А ровно так же как мы дома убираем свой мусор, только автоматически: клетки упаковывают весь ненужный хлам, токсины в специальные «контейнеры»-аутофагосомы, далее перемещают их в лизосомы. Вот здесь ненужные белки и поврежденные внутриклеточные элементы перевариваются, при этом выделяется топливо, которое поступает для питания клеток и на строительство новых. Вот так всё просто!
Но что самое интересно в этом исследовании: аутофагия запускается быстрее и протекает мощнее в случаях переживания организмом и особенно при ГОЛОДАНИИ.
Открытие лауреата Нобелевской премии доказывает: религиозный пост и даже периодический, ограниченный голод все-таки полезны для живого организма. Оба этих процесса стимулируют аутофагию, очищение организма, снимают нагрузку на органы пищеварения, тем самым и спасают от преждевременной старости.
Сбои в процессах аутофагии приводят к возникновению болезней, таких как Паркинсона, сахарного диабета и даже рака. Медики ищут пути борьбы с ними медикаментозными способами. А может быть нужно лишь не бояться подвергать свой организм оздоровительному голоданию, тем самым стимулируя процессы обновления в клетках? Хоть изредка...
Работа учёного ещё раз подтвердила, как удивительно тонко и умно устроен наш организм, как далеко ещё не все процессы в нём познаны...
Заслуженную премию в восемь миллионов шведских крон (932 тысячи долларов США) японский учёный получит вместе с другими награждёнными в Стокгольме 10 декабря - в день смерти Альфреда Нобеля. И думаю, вполне заслуженно...
Вам было хоть чуть-чуть интересно? А как вы относитесь к подобным выводам японца? Они вас радуют?
За последние годы мы уже почти разучились понимать, за что получают Нобелевскую премию по медицине. Так сложны и непостижимы для обычного ума исследования лауреатов, так витиеваты формулировки, объясняющие причины её присуждения. На первый взгляд, здесь похожая ситуация. Как нам понять, что означает «подавление негативного иммунного регулирования»? Но на самом деле все гораздо проще, и мы вам это докажем.
Во-первых, результаты исследований лауреатов уже внедрены в медицину: благодаря им создан новый класс средств для лечения рака. И многим больным они уже спасли жизнь или существенно продлили её. Препарат ипилимумаб, сделанный благодаря исследованиям Джеймса Эллисона, был официально зарегистрирован в США Управлением по пищевым продуктам и лекарствам в 2011 году. Сейчас подобных лекарств уже несколько. Все они воздействуют на ключевые звенья взаимодействия злокачественных клеток с нашей иммунной системой. Рак — великий обманщик и умеет вводить в заблуждение наш иммунитет. А эти препараты помогают ему восстановить свою работоспособность.
Тайное становится явным
Вот что рассказывает о новом направлении в лечении рака и о новых препаратах, появившихся благодаря нобелевским лауреатам, врач-онколог, доктор медицинских наук, профессор, заведующий научной лабораторией химиопрофилактики рака и онкофармакологии Национального медицинского исследовательского центра онкологии им. Н. Н. Петрова Владимир Беспалов :
— Свои исследования нобелевские лауреаты проводят с восьмидесятых годов, и благодаря им потом было создано новое направление в лечении рака: иммунотерапия с помощью моноклональных антител. В 2014 г. оно было признано самым перспективным в онкологии. Благодаря исследованиям Дж. Эллисона и Т. Хондзё созданы несколько новых эффективных препаратов для лечения рака. Это высокоточные средства направленные на особые мишени, играющие ключевую роль в развитии злокачественных клеток. Например, препараты ниволумаб и пембролизумаб блокируют взаимодействие особых белков PD-L-1 и PD-1 с их рецепторами. Эти белки, вырабатываемые злокачественными клетками, помогают им «прятаться» от иммунной системы. В результате клетки опухоли становятся как бы невидимыми для нашей иммунной системы и она не может им противостоять. Новые лекарства снова делают их видимыми, и благодаря этому иммунитет начинает уничтожать опухоль. Первым лекарством, созданным благодаря нобелевским лауреатам, был ипилимумаб. Его использовали для лечения метастатической меланомы, но у него были серьезные побочные эффекты. Препараты нового поколения безопаснее, ими лечат не только меланому, но ещё немелкоклеточный рак легкого, рак мочевого пузыря и другие злокачественные опухоли. Сегодня подобных препаратов уже несколько, и они продолжают активно исследоваться. Сейчас проходят их испытания при некоторых других видах рака, и, возможно, спектр их применения будет шире. Такие препараты зарегистрированы в России, но, к сожалению, они очень дороги. Однократный курс введения стоит более миллиона рублей, и их нужно потом повторять. Но они эффективнее химиотерапии. Например, до четверти больных с далеко зашедшей меланомой полностью излечиваются. Такого результата нельзя добиться никакими другими препаратами.
Моноклоны
Все эти лекарства представляют собой моноклональные антитела, абсолютно аналогичные человеческим. Только делает их не наша иммунная система. Препараты получают с помощью генно-инженерных технологий. Как и обычные антитела, они блокируют антигены. В роли последних выступают активные регуляторные молекулы. Например, первый препарат ипилимумаб блокировал регуляторную молекулу CTLA-4, играющую важнейшую роль в защите раковых клеток от иммунной системы. Именно этот механизм и открыл один из нынешних лауреатов Дж.Элиссон.
Моноклональные антитела — это мейнстрим в современной медицине. На их основе создают много новых препаратов от тяжелейших болезней. Например, недавно появились такие препараты для лечения повышенного холестерина. Они специфически связываются с регуляторными белками, регулирующими синтез холестерина в печени. Выключая их, они эффективно тормозят его производство, и холестерин снижается. Причем они действуют именно на синтез вредного холестерина (ЛПНП), не влияя на выработку полезного (ЛПВП). Это очень дорогие препараты, но цена на них быстро и резко снижается из-за того, что они используются все чаще. Так было раньше со статинами. Поэтому со временем они (и новые средства от рака, надеемся, тоже) будут более доступными.
Как сообщается на сайте Нобелевского комитета, изучив поведение плодовых мух в различные фазы дня, исследователи из США сумели заглянуть внутрь биологических часов живых организмов и объяснить механизм их работы.
72-летний генетик Джеффри Холл из университета Мэна, его 73-летний коллега Майкл Росбаш из частного Брандейского университета, а также 69-летний Майкл Янг, работающий в Рокфеллеровском университете, выяснили, как растения, животные и люди адаптируются к смене дня и ночи. Ученые обнаружили, что циркадные ритмы (от лат. circa - «около», «кругом» и лат. dies - «день») регулируются так называемыми генами периода, которые кодируют белок, накапливающийся в клетках живых организмов ночью и расходующийся днем.
Нобелевские лауреаты 2017 года Джеффри Холл, Майкл Росбаш и Майкл Янг начали исследовать молекулярно-биологическую природу внутренних часов живых организмов в 1984 году.
«Биологические часы регулируют поведение, уровень гормонов, сон, температуру тела и метаболизм. Наше самочувствие ухудшается, если есть несоответствие между внешней средой и нашими внутренними биологическими часами - например, когда мы путешествуем через несколько часовых поясов. Нобелевские лауреаты обнаружили признаки того, что хроническое несоответствие между образом жизни человека и его биологическим ритмом, продиктованным внутренними часами, увеличивает риск возникновения различных заболеваний», - говорится на сайте Нобелевского комитета.
Топ-10 нобелевских лауреатов в области физиологии и медицины
Там же, на сайте Нобелевского комитета, приведен список десяти самых популярных лауреатов премии в области физиологии и медицины за все время, что она вручается, то есть с 1901 года. Составлен этот рейтинг обладателей Нобелевской премии по количеству просмотров страниц сайта, посвященных их открытиям.
На десятой строчке - Френсис Крик, британский молекулярный биолог, получивший Нобелевскую премию в 1962 году вместе с Джеймсом Уотсоном и Морисом Уилкинсом «за открытия, касающиеся молекулярной структуры нуклеиновых кислот и их значения для передачи информации в живых системах», а иначе говоря - за исследование ДНК.
На восьмой строчке
рейтинга самых популярных нобелевских лауреатов в области физиологии и медицины расположился иммунолог Карл Ландштайнер, который получил премию в 1930 году за открытие групп крови у человека, которое сделало переливание крови обычной медицинской практикой.
На седьмом месте - китайский фармаколог Ту Юю. Совместно с Уильямом Кэмпбеллом и Сатоси Омура в 2015 году она получила Нобелевскую премию «за открытия в области новых способов лечения малярии», а вернее - за открытие артемизинина, препарата из полыни однолетней, который помогает бороться с этим инфекционным заболеванием. Отметим, что Ту Юю стала первой китаянкой, удостоенной Нобелевской премии по физиологии и медицине.
На пятом месте в списке самых популярных нобелевских лауреатов находится японец Есинори Осуми, обладатель премии в области физиологии и медицины 2016 года. Он открыл механизмы аутофагии.
На четвертой строчке - Роберт Кох, немецкий микробиолог, открывший бациллу сибирской язвы, холерный вибрион и туберкулезную палочку. За исследование туберкулеза Кох получил Нобелевскую премию в 1905 году.
На третьем месте рейтинга лауреатов Нобелевской премии в области физиологии и медицины находится американский биолог Джеймс Дьюи Уотсон, получивший награду вместе с Фрэнсисом Криком и Морисом Уилкинсом в 1952 году за открытие структуры ДНК.
Ну, а самым популярным нобелевским лауреатом в области физиологии и медицины оказался сэр Александр Флеминг, британский бактериолог, который вместе с коллегами Говардом Флори и Эрнстом Борисом Чейном получили премию в 1945 году за открытие пенициллина, поистине изменившего ход истории.
В 2018 году лауреатами Нобелевской премии по физиологии и медицине стали двое ученых с разных концов света - Джеймс Эллисон из США и Тасуку Хондзё из Японии, - независимо открывшие и изучавшие один и тот же феномен. Они обнаружили два разных чекпоинта - механизма, с помощью которых организм подавляет активность Т-лимфоцитов, иммунных клеток-убийц. Если заблокировать эти механизмы, то Т-лимфоциты «выходят на свободу» и отправляются на битву с раковыми клетками. Это называют иммунотерапией рака, и она уже несколько лет применяется в клиниках.
Нобелевский комитет любит иммунологов: по меньшей мере каждая десятая премия по физиологии и медицине вручается за теоретические иммунологические работы. В этом же году речь зашла о практических достижениях. Нобелевские лауреаты 2018 года отмечены не столько за теоретические открытия, сколько за последствия этих открытий, которые уже шесть лет помогают онкобольным в борьбе с опухолями.
Общий принцип взаимодействия иммунной системы с опухолями выглядит следующим образом. В результате мутаций в клетках опухоли образуются белки, отличающиеся от «нормальных», к которым организм привык. Поэтому Т-клетки реагируют на них как на чужеродные объекты. В этом им помогают дендритные клетки - клетки-шпионы, которые ползают по тканям организма (за их открытие, кстати, присудили Нобелевскую премию в 2011 году). Они поглощают все проплывающие мимо белки, расщепляют их и выставляют получившиеся кусочки на свою поверхность в составе белкового комплекса MHC II (главный комплекс гистосовместимости , подробнее см.: Кобылы определяют, беременеть или нет, по главному комплексу гистосовместимости... соседа , «Элементы», 15.01.2018). С таким багажом дендритные клетки отправляются в ближайший лимфатический узел, где показывают (презентируют) эти кусочки пойманных белков Т-лимфоцитам. Если Т-киллер (цитотоксический лимфоцит, или лимфоцит-убийца) узнает эти белки-антигены своим рецептором, то он активируется - начинает размножаться, образуя клоны. Дальше клетки клона разбегаются по организму в поисках клеток-мишеней. На поверхности каждой клетки организма есть белковые комплексы MHC I, в которых висят кусочки внутриклеточных белков. Т-киллер ищет молекулу MHC I с антигеном-мишенью, который он может распознать своим рецептором. И как только распознавание произошло, Т-киллер убивает клетку-мишень, проделывая дырки в ее мембране и запуская в ней апоптоз (программу гибели).
Но этот механизм не всегда работает эффективно. Опухоль - это гетерогенная система клеток, которые используют самые разные способы ускользнуть от иммунной системы (об одном из недавно открытых таких способов читайте в новости Раковые клетки повышают свое разнообразие, сливаясь с иммунными клетками , «Элементы», 14.09.2018). Некоторые опухолевые клетки скрывают белки MHC со своей поверхности, другие уничтожают дефектные белки, третьи выделяют вещества, подавляющие работу иммунитета. И чем «злее» опухоль, тем меньше шансов у иммунной системы с ней справиться.
Классические методы борьбы с опухолью предполагают разные способы убийства ее клеток. Но как отличить опухолевые клетки от здоровых? Обычно используют критерии «активное деление» (раковые клетки делятся гораздо интенсивнее большинства здоровых клеток организма, и на это нацелена лучевая терапия , повреждающая ДНК и препятствующая делению) или «устойчивость к апоптозу» (с этим помогает бороться химиотерапия). При таком лечении страдают многие здоровые клетки, например стволовые, и не затрагиваются малоактивные раковые клетки, например спящие (см.: , «Элементы», 10.06.2016). Поэтому сейчас часто делают ставку на иммунотерапию, то есть активацию собственного иммунитета больного, так как иммунная система лучше, чем внешние лекарства, отличает опухолевую клетку от здоровой. Активировать иммунную систему можно самыми разными способами. Например, можно забрать кусочек опухоли, выработать антитела к ее белкам и ввести их в организм, чтобы иммунная система лучше «видела» опухоль. Или же забрать иммунные клетки и «натаскать» их на распознавание специфических белков. Но Нобелевскую премию в этом году вручают за совсем другой механизм - за снятие блокировки с Т-киллерных клеток.
Когда эта история только начиналась, никто не думал об иммунотерапии. Ученые пытались разгадать принцип взаимодействия Т-клеток с дендритными клетками. При ближайшем рассмотрении оказывается, что в их «общении» участвуют не только MHC II c белком-антигеном и рецептор Т-клетки. Рядом с ними на поверхности клеток расположены и другие молекулы, которые тоже участвуют во взаимодействии. Вся эта конструкция - множество белков на мембранах, которые соединяются друг с другом при встрече двух клеток, - называется иммунным синапсом (см. Immunological synapse). В состав этого синапса входят, например, костимулирующие молекулы (см. Co-stimulation) - те самые, которые посылают сигнал Т-киллерам активироваться и отправляться на поиски врага. Их обнаружили первыми: это рецептор CD28 на поверхности Т-клетки и его лиганд В7 (CD80) на поверхности дендритной-клетки (рис. 4).
Джеймс Эллисон и Тасуку Хондзё независимо обнаружили еще две возможные составляющие иммунного синапса - две ингибирующие молекулы. Эллисон занимался открытой в 1987 году молекулой CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte antigen-4, см.: J.-F. Brunet et al., 1987. A new member of the immunoglobulin superfamily - CTLA-4). Изначально считалось, что это еще один костимулятор, потому что она появлялась только на активированных Т-клетках. Заслуга Эллисона в том, что он предположил, что всё наоборот: CTLA-4 появляется на активированных клетках специально, чтобы их можно было остановить! (M. F. Krummel, J. P. Allison, 1995. CD28 and CTLA-4 have opposing effects on the response of T cells to stimulation). Дальше оказалось, что CTLA-4 похожа по структуре на CD28 и тоже может связываться с B7 на поверхности дендритных клеток, причем даже сильнее, чем CD28. То есть на каждой активированной Т-клетке есть ингибирующая молекула, которая конкурирует с активирующей молекулой за прием сигнала. А поскольку в состав иммунного синапса входит множество молекул, то результат определяется соотношением сигналов - тем, сколько молекул CD28 и CTLA-4 смогли связаться с B7. В зависимости от этого Т-клетка либо продолжает работу, либо замирает и не может никого атаковать.
Тасуку Хондзё обнаружил на поверхности Т-клеток другую молекулу - PD-1 (ее название - сокращение от programmed death), которая связывается с лигандом PD-L1 на поверхности дендритных клеток (Y. Ishida et al., 1992. Induced expression of PD‐1, a novel member of the immunoglobulin gene superfamily, upon programmed cell death). Оказалось, что мыши, нокаутные по гену PD-1 (лишенные соответствующего белка), заболевают чем-то похожим на системную красную волчанку. Это аутоиммунное заболевание, то есть состояние, когда иммунные клетки атакуют нормальные молекулы организма. Поэтому Хондзё заключил, что PD-1 тоже работает как блокатор, сдерживая аутоиммунную агрессию (рис. 5). Это еще одно проявление важного биологического принципа: каждый раз, когда запускается какой-либо физиологический процесс, параллельно запускается противоположный ему (например, свертывающая и противосвертывающая системы крови), чтобы избежать «перевыполнения плана», которое может оказаться губительным для организма.
Обе блокирующие молекулы - CTLA-4 и PD-1 - и соответствующие им сигнальные пути назвали иммунными чекпоинтами (от англ. checkpoint - контрольная точка, см. Immune checkpoint). По всей видимости, это аналогия с чекпоинтами клеточного цикла (см. Cell cycle checkpoint) - моментами, в которые клетка «принимает решение», может ли она продолжать делиться дальше или какие-то ее компоненты существенно повреждены.
Но на этом история не закончилась. Оба ученых решили найти применение новооткрытым молекулам. Их идея состояла в том, что можно активировать иммунные клетки, если заблокировать блокаторы. Правда, побочным эффектом неизбежно будут аутоиммунные реакции (как и происходит сейчас у пациентов, которых лечат ингибиторами чекпоинтов), зато это поможет победить опухоль. Блокировать блокаторы ученые предложили с помощью антител: связываясь с CTLA-4 и PD-1, они механически их закрывают и мешают взаимодействовать с B7 и PD-L1, при этом Т-клетка не получает ингибирующих сигналов (рис. 6).
Прошло не меньше 15 лет между открытиями чекпоинтов и одобрением лекарств на основе их ингибиторов. На данный момент применяют уже шесть таких препаратов: один блокатор CTLA-4 и пять блокаторов PD-1. Почему блокаторы PD-1 оказались удачнее? Дело в том, что клетки многих опухолей тоже несут на своей поверхности PD-L1, чтобы блокировать активность Т-клеток. Таким образом, CTLA-4 активирует Т-киллеры в целом, а PD-L1 более специфично действуют на опухоль. И осложнений в случае блокаторов PD-1 возникает несколько меньше.
Современные методы иммунотерапии пока, увы, не являются панацеей. Во-первых, ингибиторы чекпоинтов всё равно не обеспечивают стопроцентной выживаемости пациентов. Во-вторых, они действуют не на все опухоли. В-третьих, их эффективность зависит от генотипа пациента: чем более разнообразны его молекулы MHC, тем выше шанс на успех (о разнообразии белков MHC см.: Разнообразие белков гистосовместимости повышает репродуктивный успех у самцов камышовок и снижает у самок , «Элементы», 29.08.2018). Тем не менее получилась красивая история о том, как теоретическое открытие сначала меняет наши представления о взаимодействии иммунных клеток, а затем рождает лекарства, которые можно применять в клинике.
А нобелевским лауреатам есть над чем работать дальше. Точные механизмы работы ингибиторов чекпоинтов всё еще не известны до конца. Например, в случае CTLA-4 так и непонятно, с какими именно клетками взаимодействует лекарство-блокатор: с самими Т-киллерами, или с дендритными-клетками, или вообще с Т-регуляторными клетками - популяцией Т-лимфоцитов, отвечающей за подавление иммунного ответа. Поэтому эта история, на самом деле, еще далека от завершения.
Полина Лосева
