Эверолимус форма выпуска. Эверолимус - инструкция по применению, дозы, побочные действия, противопоказания, цена, где купить - лекарственный справочник гэотар

МНН: Эверолимус

Производитель: Новартис Фарма Штейн АГ

Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Everolimus

Номер регистрации в РК: № РК-ЛС-5№019539

Период регистрации: 10.10.2017 - 10.10.2022

Инструкция

Торговое название

Афинитор®

Международное непатентованное название

Эверолимус

Лекарственная форма

Таблетки 5 мг и 10 мг

Состав

Одна таблетка содержит

активное вещество - эверолимус 5 мг или 10 мг,

вспомогательные вещества : лактоза безводная, кросповидон, гидроксипропилметилцеллюлоза, лактозы моногидрат, магния стеарат, бутилгидрокситолуол (ВНТ).

Описание

Таблетки от белого до слегка желтоватого цвета, продолговатой формы, со скошенными краями, без риски, с гравировкой «NVR» на одной стороне и «5» (для дозировки 5 мг) или «UHE» (для дозировки 10 мг) на другой стороне.

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевые препараты. Противоопухолевые препараты другие. Ингибиторы протеинкиназы. Эверолимус.

Код АТХ L01XE10

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Всасывание

При приеме препарата Афинитор® у пациентов с распространенными солидными опухолями концентрация эверолимуса достигает пикового значения спустя 1-2 часа после приема внутрь в дозах от 5 до 70 мг натощак или с небольшим количеством нежирной пищи.

Cmax изменяется пропорционально дозе в диапазоне от 5 до 10 мг при приеме препарата ежедневно. При приеме разовых доз эверолимуса 20 мг и выше возрастание Cmax происходит менее чем пропорционально дозе, однако значения площади под кривой «концентрация-время» (AUC) увеличиваются пропорционально дозе при приеме в диапазоне доз от 5 мг до 70 мг препарата.

Влияние пищи

У здоровых людей пища с высоким содержанием жира уменьшала систематическое воздействие 10 мг эверолимуса (по данным AUC) на 22%, а наивысшую концентрацию в плазме Cmax на 54%. Пища с низким содержание жиров снижала AUC на 32% и Cmax на 42%. Однако прием пищи не оказывал значимого влияния на время концентрации фазы после всасывания.

Распределение

Соотношение кровь/плазма для эверолимуса, зависящее от концентрации в диапазоне от 5 до 5000 нг/мл, составляет от 17% до 73%. Количество эверолимуса, находящегося в плазме, составляет примерно 20% от общей концентрации в крови, что наблюдается у больных раком пациентов, принимающих Афинитор® по 10 мг/сут. Связывание с белками плазмы составляет приблизительно 74% как у здоровых добровольцев, так и у пациентов с умеренными нарушениями функции печени.

В экспериментальных исследованиях на животных было показано, что после в/в введения проницаемость эверолимуса через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) зависит от дозы нелинейно, что предполагает насыщение насоса гематоэнцефалического барьера, обеспечивающего попадание препарата из крови в ткани мозга. Проникновение эверолимуса через ГЭБ продемонстрировано также у животных при введении препарата внутрь.

Метаболизм

Эверолимус является субстратом CYP3A4 и Р-гликопротеина (PgP). После перорального приема эверолимус является основным циркулирующим компонентом в крови человека. В крови человека были обнаружены шесть основных метаболитов эверолимуса, включая три моногидроксилированных метаболита, два гидроксилированных продукта с открытым кольцом и фосфатидилхолиновый конъюгат эверолимуса. Эти метаболиты были также обнаружены у животных при исследовании токсичности. Активность этих метаболитов была почти в 100 раз меньше активности эверолимуса. Таким образом, эверолимус играет главную роль в общей фармакологической активности.

Элиминация

Специальных исследований выведения препарата с участием онкологических пациентов не проводилось, однако имеются данные исследований с участием пациентов, перенесших трансплантацию. После однократного приема эверолимуса, меченого радиоактивным изотопом, вместе с циклоспорином 80% радиоактивности выводилось с фекалиями, а 5% - с мочой. В кале и моче исходное вещество обнаружено не было.

Средний элиминационный период полувыведения эверолимуса составляет примерно 30 часов.

Фармакокинетика равновесного состояния

После приема препарата Афинитор® пациентами с распространенными солидными опухолями равновесное значение AUC0-τ было пропорционально дозе в диапазоне дневных доз от 5 до 10 мг. Равновесное состояние достигалось в течение 2 недель. Значение Cmax является пропорциональным дозе между 5 и 10 мг. Значение tmax наблюдается через 1-2 часа после приема дозы. Значение AUC0-τ и минимальная концентрация перед приемом дозы значительно коррелировали при ежедневном приеме эверолимуса.

Особые группы пациентов

Нарушение функции печени

Среднее значение AUC эверолимуса у 8 человек с умеренным нарушением функции печени (класс В по Чайлд-Пью) вдвое превышало показатель, зафиксированный у 8 человек с нормальной функцией печени.

У 34 человек с различными нарушениями функции печени системное воздействие препарата (AUC(0-inf)) повышалось в 1.6, 3.3 и 3.6 раз при наличии незначительной (класс А по шкале Чайлд-Пью), умеренной (класс В по шкале Чайлд-Пью) и тяжелой (класс С по шкале Чайлд-Пью) степеней нарушения функции печени соответственно.

Нарушение функции почек

У пациентов с распространенными солидными опухолями существенного влияния клиренса креатинина (25-178 мл/мин) на значение CL/F эверолимуса обнаружено не было. Нарушение функции почек после трансплантации (диапазон клиренса креатинина 11-107 мл/мин) не влияло на фармакокинетику эверолимуса у пациентов, перенесших трансплантацию.

Пациенты пожилого возраста

При фармакокинетической оценке онкологических больных значительного влияния возраста (27-85 лет) на клиренс эверолимуса при пероральном приеме обнаружено не было.

Этническая принадлежность

Клиренс эверолимуса при пероральном приеме (CL/F) является сходным у больных раком среди пациентов-японцев и пациентов европеоидной расы с одинаковой функцией печени. Основываясь на анализе популяционной фармакокинетики, клиренс эверолимуса при пероральном приеме (CL/F) у пациентов негроидной расы в среднем на 20% выше, чем у пациентов европеоидной расы, перенесших трансплантацию.

Фармакодинамика

Механизм действия

Эверолимус является селективным ингибитором mTOR (мишени рапамицина у млекопитающих). mTOR представляет собой основную серин-треонинкиназу, активность которой повышается при развитии многих видов онкологических заболеваний человека.

Эверолимус связывается с внутриклеточным белком FKBP-12, образуя комплекс, подавляющий активность комплекса 1mTOR (mTORC1). Угнетение сигнального пути mTORC1 препятствует трансляции и синтезу белков путем снижения активности рибосомальной протеинкиназы S6 (S6K1) и эукариотического фактора инициации 4E-связующего белка (4EBP-1), регулирующих функцию белков, задействованных в клеточном цикле, ангиогенезе и гликолизе, что приводит в дальнейшем к подавлению роста опухоли и уменьшению экспрессии фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), усиливающего процессы ангиогенеза опухоли. Эверолимус является сильнодействующим ингибитором роста и пролиферации опухолевых клеток, клеток эндотелия, фибробластов и гладкомышечных клеток кровеносных сосудов и снижает гликолиз в солидных опухолях in vitro и in vivo .

Показания к применению

гормональный рецептороположительный распространенный рак молочной железы в сочетании с ингибитором ароматазы, после предварительной гормональной терапии у женщин в постменопаузе

распространенные нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы

распространенная почечно-клеточная карцинома

лечение пациентов с комплексом туберозного склероза (КТС) и почечной ангиомиолипомой, не требующим немедленного хирургического вмешательства

лечение пациентов с КТС и субэпендимальной гигантоклеточной астроцитомой (СЭГА), не требующей немедленного хирургического вмешательства

Способ применения и дозы

Лечение препаратом Афинитор® должно назначаться строго врачом, имеющим опыт применения противоопухолевой терапии и лечения пациентов с КТС.

В случае пропуска дозы не следует принимать дополнительную дозу, а принять обычную следующую назначенную дозу.

Препарат Афинитор® следует принимать внутрь один раз в сутки в одно и то же время ежедневно, независимо от приема пищи.

Таблетки проглатывают, запивая стаканом воды. Таблетки не следует разжевывать или измельчать. В случае если пациент не может проглотить таблетку, препарат необходимо полностью растворить в стакане с водой (около 30 мл), аккуратно помешивая до полного растворения таблеток (таблетки) (приблизительно 7 минут), непосредственно перед приемом препарата. Затем стакан следует ополоснуть тем же количеством воды и полностью выпить содержимое, чтобы убедиться в приеме полной дозы препарата.

Дозировка при гормональном рецептороположительном распространенном раке молочной железы, распространенных нейроэндокринных опухолях поджелудочной железы, раке почки, КТС с почечной ангиомиолипомой : рекомендуемая доза препарата Афинитор® составляет 10 мг, принимается один раз в день.

Дозировка при КТС с субэпендимальной гигантоклеточной астроцитомой (СЭГА):

Может потребоваться осторожное титрование дозы для того, чтобы добиться оптимального терапевтического эффекта. Переносимые эффективные дозы подбираются для пациентов индивидуально. Сопутствующее антиэпилептическое лечение может влиять на метаболизм эверолимуса и способствовать варьированию исходов у разных пациентов. Способ применения индивидуализирован на основе площади поверхности тела (ППТ, в м2) с помощью формулы Дюбуа, где вес (W) измеряется в килограммах, а рост (H) в сантиметрах:

ППТ = (W0.425 х H0.725) х 0,007184

Рекомендуемая начальная суточная доза препарата Афинитор® для лечения пациентов с КТС, у которых наблюдается СЭГА, составляет 4,5 мг/м2, округляется до ближайшей дозировки таблеток препарата Афинитор®. Более высокая начальная доза 7 мг/м2 рекомендуется пациентам в возрасте от 1 года до (не включительно) 3 лет, на основании фармакокинетического моделирования. Можно комбинировать различные дозировки таблеток для достижения желаемой дозы.

Минимальные концентрации эверолимуса в цельной крови необходимо оценивать как минимум через 1 неделю после начала лечения пациентов в возрасте < 3 лет и приблизительно через 2 недели после начала лечения пациентов в возрасте ≥ 3 лет. Дозу необходимо титровать так, чтобы получить минимальные концентрации от 5 до 15 нг/мл. Для достижения оптимальной эффективности дозу можно увеличивать с учетом переносимости так, чтобы получить более высокую минимальную концентрацию в пределах целевого диапазона.

Рекомендации по дозировке для педиатрических пациентов с СЭГА сопоставимы с дозами у взрослых пациентов группы с СЭГА, за исключением пациентов в возрасте от 1 года до (не включительно) 3 лет, и с дозами у пациентов с нарушением функции печени.

Объем СЭГА должен определяться примерно через 3 месяца после начала лечения препаратом Афинитор®, с последующей коррекцией дозы с учетом изменения объема СЭГА, соответствующего минимальной концентрации и переносимости.

После стабилизации дозы, мониторинг минимальной концентрации должен проводиться каждые 3-6 месяцев у пациентов с изменением площади поверхности тела, и каждые 6-12 месяцев у пациентов со стабильной площадью поверхности тела в течение всего срока лечения.

Продолжать лечение до достижения клинической пользы или до появления признаков неприемлемой токсичности.

Если доза пропущена, пациент не должен принимать дополнительную дозу, а принять назначенную обычную следующую дозу.

Корректировка дозы по причине нежелательных реакций

Управление тяжелыми или непереносимыми побочными реакциями может потребовать временного прерывания лечения (с или без снижения дозы) или прекращение терапии препаратом Афинитор®. При нежелательных реакциях степени 1 корректировка дозы обычно не требуется. Если требуется снижение дозы, предлагаемая доза должна быть приблизительно на 50% ниже (5 мг в день), чем ранее применявшаяся суточная доза. При снижении доз ниже наименьшей концентрации следует рассмотреть прием дозы через день.

Таблица 1

Корректировка дозы препарата Афинитор ® и рекомендации по управлению нежелательными реакциями на лекарство

Нежелательная реакция на лекарство	Тяжесть 1
Неинфекционный пневмонит	Степень 2 (наличие симптомов, не влияющих на повседневные жизненные активности) Степень 3 (наличие симптомов, влияющих на повседневные жизненные активности, требуется кислородная терапия) Степень 4 (наблюдаются симптомы, опасные для жизни, показана дополнительная вентиляция легких)	Рассмотрите возможность прерывания терапии, исключите инфекцию и рассмотрите вариант лечения кортикостероидами, пока симптомы не улучшатся до Степени < 1. Возобновить прием препарата, сократив ранее применяемую суточную дозу как минимум на 50% (5 мг). Прекратите прием, если не наступает улучшение симптоматики в течение 4 недель. Прервите прием препарата Афинитор®, пока симптомы не улучшатся до Степени<1. Рассмотреть возможность возобновления приема препарата Афинитор®, сократив ранее применяемую суточную дозу как минимум на 50 % (5 мг). Если симптомы Степени 3 не проходят, следует отменить данный препарат.
Стоматит	Степень 2 (выраженные симптомы стоматита, но глотательная и жевательная функции сохранены, диета обычная) Степень 3 (выраженные симптомы стоматита, глотательная и жевательная функции нарушены) Степень 4 (симптомы, связанные с опасными для жизни последствиями)	Восстановить прием препарата Афинитор® в той же дозе. Если возникает рецидив стоматита 2 степени, прервать прием препарата до улучшения состояния до степени< 1. Временное прерывание приема до улучшения состояния до степени< 1. Возобновить прием препарата, сократив ранее применяемую суточную дозу как минимум на 50% . Прекратите прием препарата Афинитор®.
Другие не гематологические виды токсичности (исключая метаболические состояния)	Степень 2 Степень 3 Степень 4	Если токсичность переносима, Если токсичность становится непереносимой, необходимо временное прерывание дозы до улучшения состояния до степени<1. Восстановите прием препарата Афинитор® в той же дозе. Если возникает рецидив токсичности 2 степени, прервите прием препарата Афинитор® до улучшения состояния до степени<1. Возобновить прием препарата, сократив ранее применяемую суточную дозу как минимум на 50%. Временное прерывание дозы до улучшения состояния до степени<1. Возобновить прием препарата, сократив ранее применяемую суточную дозу как минимум на 50%. Если возникает рецидив токсичности 3 степени, прием препарата Афинитор® следует прекратить. Прекратите прием препарата Афинитор® и принимайте соответствующую медикаментозную терапию.
Метаболические события (например, гипергликемия, дислипидемия)	Степень 2 Степень 3 Степень 4	Корректировка дозы не требуется. Временное прерывание дозы. Возобновить прием препарата, сократив ранее применяемую суточную дозу как минимум на 50%. Прекратите прием препарата Афинитор®
Тромбоцитопения	Степень 2 (<75, ≥ 50 x 109/л) Степень 3 и 4 (<50 x 109/л)	Временное прерывание дозы до улучшения состояния до степени1. Восстановите прием препарата Афинитор® в той же дозе. Временное прерывание дозы до улучшения состояния до степени1. Возобновить прием препарата, сократив ранее применяемую суточную дозу как минимум на 50%.
Нейтропения	Степень 2 Степень 3 (<1, ≥0,5 x 109/л) Степень 4 (<0,5 x 109/л)	Корректировка дозы не требуется. Временное прерывание дозы до улучшения состояния до степени2 (≥1 x 109/л). Возобновить прием препарата, сократив ранее применяемую суточную дозу как минимум на 50%.
Фебрильная нейтропения	Степень 3 Степень 4	Временное прерывание дозы до улучшения состояния до степени2 (≥1,25 x 109/л) и отсутствие лихорадки. Возобновить прием препарата, сократив ранее применяемую суточную дозу как минимум на 50%. Прекратите прием препарата Афинитор®.

Классификация по степени основана на общей терминологии, используемой в описании критериев нежелательных явлений Национального института рака, версия 3.0.

Терапевтический лекарственный мониторинг

Требуетсяс помощью валидированного анализа выполнять терапевтический лекарственный мониторинг концентраций эверолимуса в крови пациентов, получающих лечение при СЭГА. Минимальные концентрации должны оцениваться приблизительно через 2 недели после начальной дозы, после любого изменения дозы или лекарственной формы препарата, после начала или изменения сопутствующего применения индукторов или ингибиторов CYP3A4 (смотрите разделы «Лекарственные взаимодействия» и «Особые указания») или после любого изменения состояния функции печени (по шкале Чайлд-Пью). Для пациентов в возрасте <3 лет минимальные концентрации должны контролироваться как минимум через 1 неделю после начала лечения или после любого изменения дозы или лекарственной формы препарата.

Терапевтический лекарственный мониторинг концентраций эверолимуса в крови с валидированным анализом является вариантом выбора.Данный вариант рассматривается в отношении пациентов, получающих лечение при ангиомиолипоме почки, ассоциированной с КТС, после начала сопутствующего применения или изменения применения индукторов или ингибиторов CYP3A4 (см. разделы «Лекарственные взаимодействия» и «Особые указания») или после любого изменения состояния функции печени (по шкале Чайлд-Пью).

По возможности необходимо проводить одинаковый анализ в одной лаборатории для терапевтического лекарственного мониторинга в течение периода лечения.

Дозировка для особых групп населения:

Пациенты в возрасте ≤ 18 лет

Нет данных об исследованиях по применению препарата Афинитор® у детей в возрасте до 1 года с КТС с СЭГА

Результаты клинических исследований не показали воздействия препарата Афинитор® на рост и развитие в пубертатный период.

Пациенты пожилого возраста (≥65 лет)

Коррекция дозы не требуется.

Пациенты с нарушениями функции почек

Коррекция дозы не требуется.

Пациенты с нарушением функции печени

Гормональный рецептороположительный распространенный рак молочной железы, распространенные нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы, распространенная почечно-клеточная карцинома и КТС с почечной ангиомиолипомой:

Незначительная печеночная недостаточность (класс А по шкале Чайлд-Пью) - рекомендуемая суточная доза составляет 7,5 мг.

Умеренная печеночная недостаточность (класс В по шкале Чайлд-Пью) - рекомендуемая суточная доза составляет 5 мг.

Тяжелая печеночная недостаточность (класс С по шкале Чайлд-Пью) - не рекомендуется. Если ожидаемая польза перевешивает риск, не следует превышать суточную дозу 2,5 мг.

Необходимо корректировать дозу, если класс печеночной недостаточности пациента (по шкале Чайлд-Пью) во время лечения изменяется.

КТС с СЭГА:

Пациенты в возрасте < 18 лет:

Пациенты в возрасте ≥ 18 лет:

Легкое нарушение функции печени (класс А по шкале Чайлд-Пью) - 75% дозы, рассчитываемой на основе ППТ (округляется до ближайшей дозировки)

Умеренная печеночная недостаточность (класс В по шкале Чайлд-Пью) - 25% дозы, рассчитываемой на основе ППТ (округляется до ближайшей дозировки)

Тяжелая печеночная недостаточность (класс С по шкале Чайлд-Пью) - не рекомендуется

Концентрация эверолимуса в цельной крови должна оцениваться примерно через 2 недели после начала лечения или после любых изменений класса печеночной недостаточности (по шкале Чайлд-Пью).

Побочные действия

Обзор профиля безопасности

Профиль безопасности основан на совокупности данных по 2672 пациентам, проходившим лечение с применением препарата Афинитор® в ходе 10 клинических исследований, включавших 5 рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований III фазы и 5 открытых исследований I и II фазы, связанных с зарегистрированными показаниями.

По сводным данным, наиболее распространенными нежелательными реакциями (частота возникновения ≥ 1/10) были (в порядке снижения частоты): стоматит, кожная сыпь, повышенная утомляемость, диарея, инфекции, тошнота, снижение аппетита, анемия, дисгевзия, пневмонит, периферические отеки, гипергликемия, астения, зуд, снижение массы тела, гиперхолестеринемия, носовое кровотечение, кашель и головная боль.

Наиболее распространенными нежелательными явлениями 3-4 степени тяжести (частота возникновения ≥ 1/100 — < 1/10) были стоматит, анемия, гипергликемия, инфекции, повышенная утомляемость, диарея, пневмонит, астения, тромбоцитопения, нейтропения, одышка, протеинурия, лимфопения, кровотечения, гипофосфатемия, кожная сыпь, гипертензия, пневмония, повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ) и сахарный диабет.

Побочные действия по результатам онкологических исследований:

Очень часто (≥ 1/10)

инфекции a, *

• снижение аппетита, гипергликемия, гиперхолестеринемия

  дисгевзия, головная боль

  пневмонит c , носовое кровотечение, кашель

  стоматит d , диарея, тошнота

  кожная сыпь, зуд

  утомляемость, астения, периферический отек

  снижение массы тела

Часто (от ≥ 1/100 до < 1/10)

тромбоцитопения, нейтропения, лейкопения, лимфопения

гипертриглицеридемия, гипофосфатемия, сахарный диабет, гиперлипидемия, гипокалиемия, обезвоживание, гипокальциемия

бессонница, отек век, кровотечениеb , гипертензия

• рвота, сухость во рту, боль в животе, боль во рту, воспаления слизистой оболочки, диспепсия, дисфагия

  сухость кожи, ломкость ногтей, легкая форма алопеции, акне, эритема, онихоклазия, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, шелушение кожи, повреждения кожи

  артралгия

  протеинурия* , почечная недостаточность*

  нарушения менструального цикла e

  лихорадка, увеличение уровня АСТ, АЛТ, креатинина в крови

Нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100 )

панцитопения

гиперчувствительность

потеря вкуса

конъюнктивит

застойная сердечная недостаточность

гиперемия, тромбоз глубоких вен

кровохарканье, эмболия легочной артерии

повышенное мочеиспускание в дневное время, острая почечная недостаточность*

аменореяe

некардиальная боль в грудной клетке, нарушение заживления ран

Редко (от ≥1/10 000 до <1/1000)

истинная красноклеточная аплазия

респираторный дистресс-синдром взрослых

ангионевротический отек

* Также см. подраздел «Описание отдельных нежелательных реакций».

a Включает все явления в рамках класса системы органов «Инфекции и инвазии», включая (часто) пневмонию, инфекции мочевыводящих путей, (нечасто) бронхит, опоясывающий герпес, сепсис, абсцесс и отдельные случаи оппортунистических инфекций [например, аспергиллез, кандидоз, пневмония, вызванная pneumocystis jirovecii (carinii) (пневмония PJP, PCP), гепатит B (также см. раздел «Особые указания»)] и (редко) вирусный миокардит.

b Включает эпизоды кровотечения разных локализаций, не перечисленные поименно.

c Включает (часто) пневмонит, интерстициальное заболевание легких, инфильтрацию легких и (редко) легочное альвеолярное кровоизлияние, легочную токсичность и альвеолит

d Включает (очень часто) стоматит, (часто) афтозный стоматит, образование язв на слизистой оболочке языка и ротовой полости и (нечасто) глоссодинию, глоссит.

e Частота указана на основании количества женщин в возрасте от 10 до 55 лет в сводных данных.

Описание отдельных нежелательных реакций

По результатам клинических исследований и спонтанно поступающих сообщений в пострегистрационном периоде, прием эверолимуса приводил к серьезным случаям реактивации вируса гепатита В, включая летальные случаи. Реактивация инфекции является ожидаемым явлением на протяжении периода иммуносупрессии.

По результатам клинических исследований и спонтанно поступающих сообщений в пострегистрационном периоде, прием эверолимуса был связан со случаями почечной недостаточности (включая летальные случаи) и протеинурии. Рекомендуется тщательно контролировать функцию почек (см. раздел «Особые указания»).

По результатам клинических исследований и спонтанно поступающих сообщений в пострегистрационном периоде, прием эверолимуса был связан со случаями аменореи (вторичная аменорея и другие нарушения менструального цикла).

По результатам клинических исследований и спонтанно поступающих сообщений в пострегистрационном периоде, прием эверолимуса был связан со случаями пневмонии, вызванной pneumocystis jirovecii (carinii) (пневмонии PJP, PCP), некоторые с летальным исходом (см. раздел «Особые указания»).

По результатам клинических исследований и спонтанно поступающих сообщений в пострегистрационном периоде, сообщалось о случаях ангионевротического отека при одновременном применении с ингибиторами АПФ или без такового (см. раздел «Особые указания»).

Пациенты пожилого возраста

В сводных данных по безопасности 37% пациентов, получавших Афинитор, были в возрасте ≥ 65 лет. Число пациентов, у которых появились нежелательные реакции, которые повлекли за собой прекращение приема препарата, было выше среди пациентов в возрасте ≥ 65 лет (20% по сравнению с 13%). Наиболее частыми нежелательными реакциями, повлекшими за собой отмену препарата, являлись пневмонит (включая интерстициальное заболевание легких), стоматит, повышенная утомляемость и одышка.

При комплексе туберозного склероза (КТС)

Краткий обзор профиля безопасности

Профиль безопасности препарата Афинитор® составлен на основе двух рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых базовых исследований фазы III и исследования фазы II.

EXIST‑2 (CRAD001M2302) — рандомизированное двойное слепое контролируемое исследование фазы III по сравнению эверолимуса (n=79) с плацебо (n=39) у пациентов либо с КТС плюс ангиомиолипома почки (n=113), либо спорадический лимфангиолейомиоматоз плюс ангиомиолипома почки (n=5). Средняя продолжительность слепого этапа исследования составляла 48,1 недели (диапазон от 2 до 115) у пациентов, получающих препарат Афинитор®, и 45,0 недели (диапазон от 9 до 115) у тех, кто получал плацебо. Не наблюдалось различий между двумя группами в отношении процента пациентов, которые прекратили лечение по причине нежелательных лекарственных реакций (НЛР) (2,5% при эверолимусе по сравнению с 2,6% при плацебо). Суммарное воздействие препарата Афинитор® (112 пациентов, которые приняли по крайней мере одну дозу эверолимуса) со средней продолжительностью воздействия до 204,1 недели (диапазон от 2 до 278) было связано с коэффициентом прекращения лечения по причине НЛР 7,1 % (n=8/112).

EXIST‑1 (CRAD001M2301) — рандомизированное двойное слепое контролируемое исследование фазы III эверолимуса (n=78) по сравнению с плацебо (n=39) у пациентов с КТС, у которых имелась СЭГА, независимо от возраста. Средняя продолжительность слепого этапа исследования составляла 52,2 недели (диапазон от 24 до 89) у пациентов, получающих препарат Афинитор®, и 46,6 недели (диапазон от 14 до 88) у тех, кто получал плацебо. В течение фазы слепого этапа исследования никто из пациентов не прекратил применение исследуемого препарата по причине НЛР. Суммарное воздействие препарата Афинитор® (111 пациентов, которые приняли по крайней мере одну дозу эверолимуса) со средней продолжительностью воздействия до 204,9 недели (диапазон от 8,1 до 253,7) было связано с коэффициентом прекращения лечения по причине НЛР 7,2% (n=8/111).

CRAD001C2485 — проспективное открытое несравнительное исследование фазы II применения эверолимуса у пациентов с СЭГА (n=28). Средняя продолжительность воздействия составляла 67,8 месяца (диапазон от 4,7 до 83,2). Никто из пациентов не прекратил применение исследуемого препарата по причине НЛР.

Наиболее частыми нежелательными реакциями (частота возникновения ≥1/10 и, по предположению исследователя, связанная с лечением) в объединенных данных о безопасности являются (в порядке убывания): стоматит, инфекции верхних дыхательных путей, аменорея, гиперхолестеринемия, назофарингит, акне, нарушение менструального цикла, синусит, отит среднего уха и пневмония.

Наиболее частыми нежелательными реакциями степени 3‑4 (частота возникновения ≥1%) являлись стоматит, аменорея, пневмония, нейтропения, пирексия, вирусный гастроэнтерит и целлюлит. Степени соответствуют общей терминологии, используемой в описании критериев нежелательных явлений, версия 3.0.

Очень часто (≥ 1/10)

инфекции верхних дыхательных путей, назофарингит, синусит, отит среднего уха, пневмония a

гиперхолестеринемия

стоматит b

аменорея d , нарушение менструального цикла d

Часто (от ≥ 1/100 до< 1/10)

инфекции мочевыводящих путей, фарингит, целлюлит, стрептококковый фарингит, вирусный гастроэнтерит, гингивит, опоясывающий герпес

нейтропения, анемия, лейкопения, лимфопения, тромбоцитопения

гиперлипидемия, снижение аппетита, гипертриглицеридемия, гипофосфатемия, гипергликемия

головная боль, дисгевзия

гипертензия, лимфостаз

кашель, носовое кровотечение, пневмонит

диарея, тошнота, рвота, боли в животе, боль во рту, метеоризм, запор, гастрит

сыпь c , угревой дерматит, сухость кожи, зуд, алопеция

протеинурия

влагалищные кровотечения, меноррагии, киста яичника, задержка менструаций d

усталость, лихорадка, раздражительность, агрессия

повышение уровня лактатдегидрогеназы крови, повышение уровня лютеинизирующего гормона крови, снижение массы тела

Нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100)

вирусный бронхит

гиперчувствительность

бессонница

ангионевротический отек

рабдомиолиз

повышение уровня фолликулостимулирующего гормона крови

a Включает пневмонию, вызванную pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP)

b Включает (очень часто) стоматит, язвы полости рта, афтозный стоматит и (нечасто) боль десен, глоссит, язвы на губах, язвы на языке

c Включает (часто) сыпь, эритематозную сыпь, эритему и (нечасто) макулезную сыпь, макулопапулезную сыпь, генерализованную сыпь

d Частота основана на взятом из объединенных сведений количестве данных женщин в возрасте от 10 до 55 лет, получающих лечение

Описание отдельных нежелательных реакций

В клинических исследованиях эверолимус был связан с серьезными случаями реактивации гепатита B, включая летальный исход. Реактивация инфекции является предполагаемой реакцией в периоды иммуносупрессии.

В клинических исследованиях и постмаркетинговых спонтанных сообщениях эверолимус был связан с явлениями почечной недостаточности (включая летальный исход), протеинурией и повышением креатинина сыворотки. Рекомендуется мониторинг функции почек (см. раздел «Особые указания»).

В клинических исследованиях эверолимус был связан с явлениями кровотечения. В редких случаях на фоне онкологии наблюдались летальные исходы (см. раздел «Особые указания»). При КТС никаких серьезных случаев почечного кровотечения не сообщалось.

В клинических исследованиях и постмаркетинговых спонтанных сообщениях эверолимус был связан со случаями пневмонии, вызванной pneumocystis jirovecii (carinii), (пневмония PJP, PCP), некоторыми с летальным исходом (см. раздел «Особые указания»).

Дополнительно, имеющими значение нежелательными реакциями, наблюдаемыми в онкологических клинических исследованиях и постмаркетинговых спонтанных сообщениях, были сердечная недостаточность, легочная эмболия, тромбоз глубоких вен, ухудшение заживления ран и гипергликемия.

В клинических исследованиях и постмаркетинговых спонтанных сообщениях при сопутствующем применении или без применения ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, сообщалось об ангионевротическом отеке (см. раздел «Особые указания»).

Дети и подростки

В базовом исследовании фазы II, 22 из 28 исследуемых пациентов с СЭГА были в возрасте до 18 лет, и в базовом исследовании фазы III 101 из 117 исследуемых пациентов с СЭГА были в возрасте до 18 лет. В обоих исследованиях частота возникновения, тип и тяжесть наблюдаемых нежелательных реакций у детей и подростков в основном соответствовали тем, что наблюдались у взрослых, за исключением инфекций, которые сообщались с большей частотой особенно у детей в возрасте до 3 лет.

Противопоказания

повышенная чувствительность к активному веществу, а также другим производным рапамицина или любому из вспомогательных веществ препарата

Лекарственные взаимодействия

Эверолимус является субстратом CYP3A4, а также субстратом и умеренным ингибитором PgP. Таким образом, абсорбция и последующая элиминация эверолимуса могут быть подвержены влиянию препаратов, которые воздействуют на CYP3A4 и/или PgP. In vitro эверолимус является конкурентным ингибитором CYP3A4 и смешанным ингибитором CYP2D6.

Установленные, в том числе теоретически, взаимодействия с селективными ингибиторами и индукторами CYP3A4 и PgP перечислены в Таблице 2.

Ингибиторы CYP3A4 и PgP, увеличивающие концентрацию эверолимуса

Субстанции, которые являются ингибиторами CYP3A4 или PgP, могут увеличивать концентрацию эверолимуса в крови за счет замедления метаболизма или выделения эверолимуса из клеток кишечника.

Индукторы CYP3A4 и PgP, снижающие концентрацию эверолимуса

Субстанции, которые являются индукторами CYP3A4 или PgP, могут снижать концентрацию эверолимуса в крови за счет замедления метаболизма или выделения эверолимуса из клеток кишечника.

Таблица 2. Влияние других активных веществ на эверолимус

Активное вещество по взаимодействию	Взаимодействие. Изменение AUC/ C max эверолимуса Соотношение среднегеометрических величин (наблюдаемый диапазон)
Сильные ингибиторы CYP3A4/PgP
Кетоконазол	AUC в 15,3 раза (диапазон 11,2‑22,5) Cmax в 4,1 раза (диапазон 2,6‑7,0)		Сопутствующее лечение препаратом Афинитор® и сильными ингибиторами не рекомендуется.
Итраконазол, позаконазол, вориконазол	Не исследовалось. Предполагается значительное увеличение концентрации эверолимуса.
Телитромицин, кларитромицин
Нефазодон
Ритонавир, атазанавир, саквинавир, дарунавир, индинавир, нелфинавир
Умеренные ингибиторы CYP3A4/PgP
Эритромицин	AUC в 4,4 раза (диапазон 2,0-12,6). Cmax в 2,0 раза (диапазон 0,9-3,5).		Проявлять осторожность, когда невозможно избежать сопутствующего применения умеренных ингибиторов CYP3A4 или ингибиторов PgP. Если пациент нуждается в одновременном применении умеренного ингибитора CYP3A4 или PgP, можно рассмотреть вопрос о снижении дозы до 5 мг или 2,5 мг в сутки. Однако клинические данные относительно такой коррекции дозы отсутствуют. Ввиду межсубъектной вариабельности, рекомендуемая коррекция дозы может оказаться непригодной для всех пациентов, поэтому рекомендовано внимательно следить за состоянием пациента, чтобы не пропустить возникновение побочных эффектов. При отмене умеренного ингибитора нужно учесть необходимость отмывочного периода продолжительностью не менее 2-3 дней (среднее время выведения для большинства наиболее часто применяемых умеренных ингибиторов) до возвращения дозы препарата Афинитор к той, которая применялась до начала одновременного применения. Если пациентам требуется сопутствующее применение умеренного ингибитора CYP3A4 или PgP, можно рассмотреть вопрос о снижении дозы до 5 мг или 2,5 мг в сутки. Однако клинические данные относительно такой коррекции дозы отсутствуют. Ввиду межсубъектной вариабельности, рекомендуемая коррекция дозы может оказаться непригодной для всех пациентов, поэтому рекомендовано внимательно следить за состоянием пациента, чтобы не пропустить возникновение побочных эффектов. При отмене умеренного ингибитора нужно учесть необходимость отмывочного периода продолжительностью не менее 2-3 дней (среднее время выведения для большинства наиболее часто применяемых умеренных ингибиторов) до возвращения дозы препарата Афинитор® к той, которая применялась до начала одновременного применения. Если пациентам требуется сопутствующее применение умеренного ингибитора CYP3A4 или PgP, необходимо уменьшить суточную дозу приблизительно на 50%. Может потребоваться дальнейшее снижение дозы, чтобы устранить нежелательные реакции (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особые указания»). Минимальные концентрации эверолимуса должны оцениваться приблизительно через 2 недели после включения в лечение умеренного ингибитора CYP3A4 или PgP. Если прекращается применение умеренного ингибитора, рассмотреть возможность установления периода вымывания в течение как минимум 2-3 дней (среднее время выведения для большинства наиболее распространенных умеренных ингибиторов), прежде чем вернуть дозу препарата Афинитор® на уровень ранее применяемой дозы до начала сопутствующего применения. Минимальная концентрация эверолимуса должна оцениваться приблизительно через 2 недели после любого изменения дозы (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особые указания».
Иматиниб	AUC в 3,7 раза. Cmax в 2,2 раза.
Верапамил	AUC в 3,5 раза (диапазон 2,2-6,3). Cmax в 2,3 раза (диапазон 1,3-3,8).
Пероральный циклоспорин	AUC в 2,7 раза (диапазон 1,5-4,7). Cmax в 1,8 раза (диапазон 1,3-2,6).
Флуконазол
Дилтиазем
Дронедарон	Не исследовалось. Предполагается повышенное воздействие.
Ампренавир, фосампренавир	Не исследовалось. Предполагается повышенное воздействие.
Грейпфрутовый сок или другие продукты питания, воздействующие на CYP3A4/PgP	Не исследовалось. Предполагается повышенное воздействие.		Следует избегать такой комбинации.
Сильные и умеренные индукторы CYP3A4
Рифампицин		(диапазон 0-80%). (диапазон 10-70%).	Избегать одновременного применения с сильными индукторами CYP3A4. Для пациентов с ангиомиолипомой почки, ассоциированной с КТС: Если пациентам требуется сопутствующее применение сильного ингибитора CYP3A4, необходимо рассмотреть увеличение дозы препарата Афинитор® с 10 мг в сутки до 20 мг в сутки, используя шаг увеличения 5 мг или менее в День 4 и 8 после начала применения индуктора. Предполагается, что данная доза препарата Афинитор® скорректирует AUC до диапазона, наблюдаемого без индукторов. Тем не менее, клинические данные по данной корректировке дозы отсутствуют. Если лечение с применением индуктора прекращается, рассмотреть возможность установления периода вымывания в течение как минимум 3-5 дней (установленный период значительной деиндукции ферментов), прежде чем вернуть дозу препарата Афинитор® на уровень ранее применяемой дозы до начала сопутствующего применения (также смотрите «Терапевтический лекарственный мониторинг» в разделе «Способ применения и дозы»). Для пациентов с СЭГА, ассоциированной с КТС: Пациентам, получающим одновременно сильные индукторы CYP3A4, может потребоваться увеличенная доза препарата Афинитор®, чтобы достичь такого же воздействия, как и у пациентов, не принимающих сильные индукторы. Дозу необходимо титровать до получения минимальных концентраций в пределах от 5 до 15 нг/мл. Если концентрации ниже 5 нг/мл, суточную дозу можно увеличивать на 2,5 мг каждые 2 недели, контролируя минимальный уровень и оценивая переносимость перед увеличением дозы. Если применение сильного индуктора прекращается, рассмотреть возможность установления периода вымывания в течение как минимум 3-5 дней (установленный период значительной деиндукции ферментов), прежде чем вернуть дозу препарата Афинитор® на уровень ранее применяемой дозы до начала сопутствующего применения. Минимальные концентрации эверолимуса должны оцениваться приблизительно через 2 недели после любого изменения дозы (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особые указания»).
Дексаметазон
Антиэпилептические средства (например, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин)		Не исследовалось. Предполагается снижение воздействия.
Эфавиренз, невирапин		Не исследовалось. Предполагается снижение воздействия.
Зверобой (Hypericum perforatum )		Не исследовалось. Предполагается значительное снижение воздействия.	В течение лечения эверолимусом не должны использоваться препараты, содержащие зверобой.

Препараты, концентрация в плазме которых может изменяться вследствие приема эверолимуса

На основании результатов in vitro установлено, что влияние ингибиторов PgP, CYP3A4 и CYP2D6 на системные концентрации, полученные после пероральных суточных доз 10 мг, маловероятно. Тем не менее, нельзя исключать ингибирование CYP3A4 и PgP в кишечнике. Исследование взаимодействия у здоровых добровольцев показало, что сопутствующее применение пероральной дозы мидазолама, чувствительным маркером субстрата CYP3A, с эверолимусом приводило к 25 % увеличению Cmax мидазолама и 30% увеличению AUC(0-∞) мидазолама. Подобный эффект, вероятно, обусловлен тем, что эверолимус ингибирует CYP3A4 в кишечнике. Следовательно, эверолимус может влиять на биодоступность применяемых одновременно с ним пероральных субстратов CYP3A4. Тем не менее, не предполагается клинически значимого эффекта на воздействие субстратов CYP3A4 при системном введении (см. раздел «Особые указания»).

Одновременное применение эверолимуса и Октреотид-депо увеличивало Cmin последнего с соотношением среднегеометрических величин(эверолимус/плацебо) 1,47. Невозможно установить клинически значимую эффективность ответа на применение эверолимуса у пациентов с распространенными нейроэндокринными опухолями.

Одновременное применение эверолимуса и эксеместана увеличивало Cmin и C2h эксеместана на 45% и 64% соответственно. Однако не было зафиксировано различий в соответствующих уровнях эстрадиола в равновесном состоянии (4 недели) в двух группах лечения. Не наблюдалось увеличения числа нежелательных явлений, связанных с приемом эксеместана среди пациентов с гормон-рецептор-положительным распространенным раком молочной железы, получавших данную комбинацию препаратов. Маловероятно, что повышение уровня эксеместана будет влиять на эффективность или безопасность.

Пациенты с сопутствующей терапией с применением ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (например, рамиприла) находятся в группе повышенного риска ангионевротического отека (см. раздел «Особые указания»).

Вакцинация

Может изменяться иммунный ответ на вакцинацию, и, следовательно, в течение лечения препаратом Афинитор® вакцинация может быть менее эффективной. Во время лечения препаратом Афинитор® следует избегать применения живых вакцин. Примеры живых вакцин: интраназальная гриппозная вакцина, вакцина против кори, паротита, краснухи, пероральная вакцина против полиомиелита, БЦЖ (бацилла Кальметта- Герена), вакцина против желтой лихорадки, ветряной оспы и тифозные вакцины TY21a.

Особые указания

Неинфекционная пневмония

Неинфекционная пневмония является характерным эффектом производных рапамицина, включая эверолимус. Неинфекционная пневмония (включая интерстициальное заболевание легких) очень часто описывалась у пациентов, принимающих эверолимус при распространенной почечно-клеточной карциноме (см. раздел «Побочные действия»). Некоторые случаи были тяжелыми, и в редких случаях наблюдался летальный исход. Диагноз неинфекционной пневмонии необходимо рассматривать у пациентов с наличием неспецифических респираторных признаков и симптомов, таких как гипоксия, плевральный выпот, кашель и одышка, и пациентов, у которых с помощью соответствующих исследований были исключены инфекционные, опухолевые и другие нелекарственные причины. При постановке дифференциального диагноза неспецифической пневмонии должны быть исключены оппортунистические инфекции, такие как пневмония, вызванная pneumocystis jirovecii (carinii) (пневмония PJP, PCP) (см. ниже «Инфекции»). Необходимо рекомендовать пациентам незамедлительно сообщать о любых новых респираторных симптомах или об их ухудшении.

Пациенты, у которых обнаруживаются рентгенологические изменения, с подозрением на неспецифическую пневмонию и пациенты, у которых имеется незначительное количество симптомов, или симптомы отсутствуют, могут продолжать терапию с применением препарата Афинитор® без корректировки доз. Если симптомы умеренные, необходимо рассмотреть вопрос прерывания терапии до снижения симптомов. Может быть показано применение кортикостероидов до устранения клинических симптомов. Допустимо возобновить применение препарата Афинитор®, сократив ранее применяемую суточную дозу как минимум на 50%.

Если симптомы неспецифической пневмонии тяжелые, следует прекратить терапию с применением препарата Афинитор®, и можно назначить применение кортикостероидов до устранения клинических симптомов. Применение препарата Афинитор® можно возобновить в суточной дозе, которая приблизительно на 50% менее ранее применяемой суточной дозы в зависимости от индивидуальной клинической картины.

Если лечение неинфекционной пневмонии требует применения кортикостероидов, то у таких пациентов может рассматриваться возможность проведения профилактики пневмонии, вызванной pneumocystis jirovecii (carinii) (пневмонии PJP, PCP).

Инфекции

Эверолимус обладает иммунодепрессивными свойствами и может способствовать заражению пациентов бактериальными, грибковыми, вирусными или протозойными инфекциями, включая инфекции с оппортунистическими патогенами (смотрите «Побочные действия»). У пациентов, применяющих эверолимус, описывались местные системные инфекции, включая пневмонию, другие бактериальные инфекции, инвазивные грибковые инфекции, такие как аспергиллез, кандидоз или пневмония, вызванная pneumocystis jirovecii (carinii) (пневмония PJP, PCP), и вирусные инфекции, включая реактивацию вируса гепатита B. Некоторые из указанных инфекций были тяжелыми (например, приводящими к сепсису, дыхательной или печеночной недостаточности), а в редких случаях — к летальному исходу.

Врачи и пациенты должны знать о повышенном риске инфекций при применении препарата Афинитор®. Для лечения уже существующих инфекций должна быть назначена соответствующая терапия, и такие инфекции должны полностью регрессировать до начала лечения препаратом Афинитор®. Во время приема препарата Афинитор® следует внимательно наблюдать за симптомами и признаками развития инфекций. При диагностировании инфекционного заболевания немедленно необходимо назначить адекватное лечение, а также рассмотреть возможность временного прекращения приема препарата Афинитор® или его полной отмены.

При диагностировании инвазивной системной грибковой инфекции Афинитор® немедленно отменяют, а пациенту назначают соответствующую противогрибковую терапию.

У пациентов, которые получали эверолимус, отмечались случаи пневмонии, вызванной pneumocystis jirovecii (carinii) (пневмония PJP, PCP), в том числе с летальным исходом. Пневмония PJP/PCP может быть связана с сопутствующим применением кортикостероидов или других иммунодепрессивных препаратов. В случае, когда требуется применение кортикостероидов или других иммунодепрессивных препаратов, необходимо рассмотреть профилактику пневмонии PJP/PCP.

Реакции гиперчувствительности

При применении эверолимуса наблюдались реакции гиперчувствительности, проявляющейся анафилактическими реакциями, одышкой, приливами крови к лицу, болью в груди или ангионевротическим отеком (например, отек дыхательных путей и языка с нарушением дыхания или без такового) и др. (см. раздел «Противопоказания»).

Сопутствующее применение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента

Риск ангионевротического отека (например, отек дыхательных путей или языка с дыхательной недостаточностью или без нее) у пациентов, принимающих сопутствующее лечение ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (например, рамиприлом), повышен (см. раздел «Лекарственные взаимодействия»).

Язвы ротовой полости

У пациентов, получающих лечение препаратом Афинитор®, наблюдались язвы полости рта, стоматит и мукозит слизистой оболочки полости рта (см. раздел «Побочные действия»). В данных случаях рекомендуется местное лечение, причем запрещено использовать средства для полоскания рта, содержащие алкоголь, перекись водорода, производные йода и тимьяна, поскольку они могут усугубить состояние. Не применять противогрибковые препараты за исключением случаев, когда выявляется грибковая инфекция (см. раздел «Лекарственные взаимодействия»).

Кровотечение

У пациентов, получающих лечение эверолимусом при онкологических состояниях, сообщалось о серьезных случаях кровотечения, в том числе с летальным исходом. О серьезных случаях почечного кровотечения при КТС состояниях не сообщалось.

Рекомендуется проявлять осторожность при назначении пациентам, принимающим препарат Афинитор® особенно в течение сопутствующего применения с активными веществами, как известно влияющими на тромбоцитарную функцию или способными повышать риск кровотечения, а также у пациентов с нарушениями свертываемости крови в анамнезе. В период лечения специалисты в области здравоохранения и пациенты должны уделять особое внимание случаям проявления признаков и симптомов кровотечения, особенно при наличии нескольких факторов риска кровотечения.

Почечная недостаточность

Случаи почечной недостаточности (включая острую почечную недостаточность), в том числе с летальным исходом, наблюдались у пациентов, получающих лечение препаратом Афинитор® (см. раздел «Побочные действия»). Необходимо проводить мониторинг функции почек особенно у пациентов, которые имеют дополнительные факторы риска, которые могут привести к нарушению функции почек.

Лабораторные анализы и мониторинг

Функция почек

Сообщалось о повышении креатинина в сыворотке, обычно легкой степени, и протеинурии у пациентов, получающих лечение препаратом Афинитор® (см. раздел «Побочные действия»). До начала лечения препаратом Афинитор® и периодически в дальнейшем рекомендуется проводить мониторинг функции почек, включая измерение азота мочевины крови, белка в моче и креатинина в сыворотке.

Глюкоза в крови

Сообщалось о развитии гипергликемии у пациентов, принимающих Афинитор® (см. раздел «Побочные действия»). До начала лечения препаратом Афинитор® и периодически в дальнейшем рекомендуется проводить мониторинг уровня глюкозы в сыворотке натощак. Осуществление более частого мониторинга рекомендуется в случае, когда Афинитор® применяется одновременно с другими лекарственными препаратами, которые могут вызывать гипергликемию. При возможности должен быть достигнут оптимальный гликемический контроль до начала приема препарата Афинитор®.

Липиды крови

При применении препарата Афинитор® у пациентов сообщалось о возникновении дислипидемии (включая гиперхолестеринемию и гипертриглицеридемию). До начала лечения препаратом Афинитор® и периодически в дальнейшем рекомендуется делать анализ холестерина и триглицеридов в крови, а также соответствующее медикаментозное лечение.

Гематологические показатели

У пациентов, применяющих препарат Афинитор®, сообщалось о пониженном уровне гемоглобина, лимфоцитов, нейтрофилов и тромбоцитов (см. раздел «Побочные действия»). До начала лечения препаратом Афинитор® и периодически в дальнейшем рекомендуется делать общий анализ крови.

Взаимодействия

Следует избегать сопутствующего применения с ингибиторами и индукторами CYP3A4 и/или эффлюксным насосом, обеспечивающим множественную лекарственную устойчивость P‑гликопротеина (PgP). Если невозможно избежать сопутствующего применения умеренного ингибитора или индуктора CYP3A4 и/или PgP, может потребоваться корректировка дозы препарата Афинитор® с учетом ожидаемого значения AUC (см. «Лекарственные взаимодействия»).

Сопутствующее лечение сильными ингибиторами CYP3A4 приводит к значительному повышению концентрации эверолимуса в крови (см. раздел «Лекарственные взаимодействия»). Имеющихся в настоящее время данных недостаточно для составления рекомендаций по дозированию в подобной ситуации. Следовательно, не рекомендуется применять препарат Афинитор® и сильными ингибиторами CYP3A4.

Необходимо проявлять осторожность в случае, когда Афинитор® применяется одновременно с пероральными субстратами CYP3A4 с узким терапевтическим индексом по причине возможного лекарственного взаимодействия. Если Афинитор® применяется с пероральными субстратами CYP3A4 с узким терапевтическим индексом (например, пимозид, терфенадин, астемизол, цизаприд, хинидин или производные алкалоидов спорыньи), необходимо внимательно следить за состоянием пациентов, чтобы не пропустить возникновения нежелательных эффектов, перечисленных в информации о препарате перорального субстрата CYP3A4 (см. раздел «Лекарственные взаимодействия»).

Нарушение функции печени

Для онкологических показаний:

Экспозиция эверолимуса повышалась у пациентов с незначительной (класс A по шкале Чайлд-Пью), умеренной (класс В по шкале Чайлд-Пью) и тяжелой (класс C по шкале Чайлд-Пью) печеночной недостаточностью (см. раздел «Фармакокинетика»).

Рекомендуется применять препарат Афинитор у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс C по шкале Чайлд-Пью), только если ожидаемая польза перевешивает риск (см. разделы «Фармакокинетика» и «Способ применения и дозы»).

В настоящее время нет клинических данных по безопасности и эффективности, которые подтверждали бы рекомендации по коррекции дозы препарата при возникновении нежелательных реакций у пациентов с нарушением функции печени.

с ангиомиолипомой почки, ассоциированной с КТС, и сопутствующим тяжелым нарушением функции печени (класс C по шкале Чайлд-Пью) за исключением случаев, когда потенциальная польза превосходит риск (см. разделы «Фармакокинетика» и «Способ применения и дозы»).

в возрасте ≥ 18 лет с СЭГА и сопутствующим тяжелым нарушением функции печени (класс C по шкале Чайлд-Пью) (см. разделы «Фармакокинетика» и «Способ применения и дозы»).

в возрасте < 18 лет с СЭГА и сопутствующим нарушением функции печени (класс A, B или C по шкале Чайлд-Пью) (см. разделы «Фармакокинетика» и «Способ применения и дозы»).

Вакцинация

В течение лечения препаратом Афинитор® следует избегать применения живых вакцин (см. раздел «Лекарственные взаимодействия»). Для пациентов детского возраста с СЭГА, которым не требуется неотложное лечение, рекомендуется до начала терапии завершить серию рекомендованных детских прививок живых вирусов в соответствии с местными руководствами по лечению.

Осложнения при заживлении ран

Ухудшение заживления ран характерно для такого класса препаратов, как производные рапамицина, включая препарат Афинитор®. Следовательно, необходимо проявлять осторожность при применении препарата Афинитор® в периоперационный период.

Лактоза

Данный лекарственный препарат не следует применять пациентам с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, дефицит лактазы Лаппа или синдром мальабсорбции глюкозы и галактозы.

Женщины детородного возраста/контрацепция у мужчин и женщин

В течение применения эверолимуса и в период до 8 недель после окончания лечения женщины детородного возраста должны использовать высокоэффективный метод контрацепции (например, пероральный, инъекционный или гормональный метод контрацепции с применением импланта, не содержащего эстроген, контрацептивные средства на основе прогестерона, гистерэктомия, перевязка маточных труб, полное воздержание, барьерные методы, внутриматочная спираль [ВМС] и/или стерилизация женщины/мужчины).

Пациентам мужского пола не запрещается заводить детей.

Фертильность

Потенциал эверолимуса вызывать бесплодие у пациентов мужчин и женщин неизвестен, тем не менее, у пациенток наблюдались вторичная аменорея и связанный с препаратом дисбаланс лютеинизирующего гормона/фолликулостимулирующего гормона, касающийся доклинических наблюдений по репродуктивным системам мужчин и женщин). На основании данных доклинических исследований при лечении с применением эверолимуса может быть нарушена фертильность у мужчин и женщин.

Применение при беременности и в период лактации

Данные о применении эверолимуса у беременных женщин отсутствуют или ограничены. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность, включая эмбриотоксичность и фетотоксичность. Потенциальный риск для людей неизвестен.

Эверолимус не применяют во время беременности и у женщин детородного возраста, не использующих методы контрацепции.

Неизвестно, выделяется ли эверолимус в грудное молоко. Тем не менее, у крыс эверолимус и/или его метаболиты легко проникают в молоко. Таким образом, матерям, принимающим эверолимус, необходимо отказаться от грудного вскармливания.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Не изучались.

Передозировка

Сообщения о случаях передозировки у человека ограничены. Одноразовые дозы до 70 мг приводили к приемлемой переносимости. При передозировке следует использовать общие поддерживающие мероприятия.

Форма выпуска и упаковка

Действующее вещество
Эверолимус

Фармакологическое действие
Противоопухолевое средство, ингибитор протеинкиназы.
Эверолимус - это избирательный ингибитор серин-треониновой киназы mTOR, который специфически воздействует на комплекс mTORC1 сигнал-преобразующей mTOR-киназы и регуляторного raptor-протеина. Комплекс mTORC1 - это важнейший регулятор разбора белка в дистальной доли РI3К/АКТ-зависимого каскада. Его регуляция (РI3К/АКТ) сорвана в большинстве раковых опухолей, возникающих у человека. Благодаря высокому коэффициенту взаимодействия с внутриклеточным рецепторным белком FKBP12 Эверолимус проявляет свою активность. Комплекс FKBP12-эверолимус связывается с mTORC1, ингибируя его способность к передаче сигналов. Благодаря комплексу mTORC1 осуществляется передача сигналов. Нарушение функции S6K1 и 4E-BP1 вследствие ингибирования mTORCl в Афиниторе нарушает передачу кодируемых мРНК основных протеинов, участвующих в регуляции гликолиза, клеточного цикла и приспособления клеток к низкому уровню содержания кислорода в крови. Это снижает увеличение опухоли и экспрессию индуцируемых гипоксией факторов. Последнее приводит к снижению уровня экспрессии факторов, которые производят усугубление процессов ангиогенеза в опухоли. Генами-супрессами регулируется сигнальная передача через комплекс TORC1.

Применение
- Ангиомиолипома почки, ассоциированная с туберозным склерозом, которая не требует срочного оперативного вмешательства.
- Детям старше 3х лет вследствие причин невыполнимости хирургической резекции опухоли
- Женщинам в постменопаузе, при гормонозависимом реке молочной железы, после эндокринной терапии (в комплексе с ингибиторами ароматазы)
- Злокачественные кациноидные опухоли поджелудочной железы, ЖКТ и легкого
- При неплодотворности антиангиогенной терапии метастатического почечно-клеточного рака.

Побочное действие
Кожная сыпь, периферические отеки, сухость кожи, повышение температуры тела, поражение ногтей. Также воспаление слизистых оболочек, одышка, кашель, зуд. Могут наблюдаться рвота, изменения восприятия вкуса, снижение аппетита, диарея, стоматит. Возникают тошнота, повышенная утомляемость, астения, головная боль, инфекция, пневмонит, сахарный диабет.

Противопоказания
- Беременность
- Период лактации
- Нарушения функций печени (тяжелая степень)
- Возраст до 3-х лет
- Возраст до 18 лет (исключение - лечение СЭГА)
- Одновременное применение с индукторами Р-гликопротеина или сильными индукторами изофермента CYP3A4
- Непереносимость лактозы, лактазная недостаточность, глюкозо-галактозная мальабсорбция
- Повышенная чувствительность к компонентам препарата
- Повышенная чувствительность к производным рипамицина

Способ применения
Прием таблеток следует производить 1 раз/сутки. В одни и те же часы на голодный желудок. Таблетку следует принимать строго целиком и запивать стаканом воды, не дробить и не разжевывать. Можно развести в стакане воды, до полного растворения, и выпить.

Пациенты в возрасте до 18 лет:
Не рекомендуется назначать прием данного лекарства детям и подросткам не достигшим 18 лет. Исключением является лечение СЭГА. В данном случае детям старше 3-х лет с площадью тела более 0.58 м2 и подросткам назначают препарат так же, как и взрослым пациентам с СЭГА.

Пациенты старше 65 лет:
Без изменения дозы.

Пациенты с нарушением функций почек:
Без изменения дозы.

Пациенты с нарушениями функций печени:
Легкая степень - 7,5мг/сут.
Умеренная степень - 2,5мг/сут.
Тяжелая степень - назначение данного средства не рекомендовано.
Особые указания
Лечение производится строго под наблюдением квалифицированного врача.
В период приема данного лекарственного средства необходимо контролировать функции работы почек и проводить клинический анализ крови. У пациентов СЭГА также нужно контролировать концентрацию лекарственного средства в крови.
При проявлении симптомов побочного действия следует снизить дозировку до 5мг/сутки или вовсе прекратить лечение.
Таблетки обладают иммуносупрессивными свойствами и могут спровоцировать развитие грибковых, бактериальных и вирусных инфекций. Пациенты должны быть проинформированы о подобных действиях и тщательно следить за своим состоянием и самочувствием, при проявлении симптомов незамедлительно обратиться к врачу.
В период лечения могут появляться язвенные поражения или воспаление слизистой оболочки рта. В такой ситуации следует применять местную терапию.
Не стоит забывать контролировать уровень сахара в сыворотке крови натощак в период лечения данным лекарственным средством.

Влияние на управление транспортным средством:
Данных исследований не проводилось, но учитывая побочные действия данного средства, следует быть особенно осторожным во время движения за рулем или при занятии потенциально опасными видами деятельности.

Условия хранения
В недоступном детям месте, сухом, защищенном от света, при температуре не больше 30 градусов.
Срок хранения 3 года.

В 1 таблетке эверолимуса 5 или 10 мг. Кросповидон, лактоза, гипромеллоза, моногидрат лактозы, бутилгидрокситолуол, магния стеарат, как вспомогательные вещества.

Форма выпуска

Таблетки 2,5; 5 и 10 мг.

Таблетки растворимые 2,3 и 5 мг.

Фармакологическое действие

Противоопухолевое.

Фармакодинамика и фармакокинетика

Фармакодинамика

Противоопухолевый препарат, является ингибитором mTOR-киназы и специфически воздействует на комплекс mTORC1 , который является регулятором синтеза белка, управляет ростом и пролиферацией клеток. Торможение его активности сопровождается потерей способности к передаче сигналов и остановкой клеточного цикла. Это подавляет пролиферацию не только опухолевых клеток, но кровеносных сосудов. В результате останавливается рост опухоли. У больных с прогрессирующим почечно-клеточным раком препарат снижал риск прогрессирования на 67% и увеличивал длительность жизни. У 36% не наблюдалось прогрессирования заболевания в течение полугода. Применение эверолимуса значительно улучшает качество жизни больных.

Фармакокинетика

При приеме внутрь Cmax в крови определяется через 1-2 ч. При приеме с жирной пищей уменьшается Cmax на 54%. Связывание с белками 74%. Равновесное состояние достигается за 2 недели ежедневного приема. T1/2 составляет 30 часов. В крови циркулирует в неизмененном виде и в виде 6 основных метаболитов, которые уступают по активности в 100 раз. Метаболиты выводятся преимущественно калом и мочой. У пациентов с не выраженными нарушениями функции печени величина AUC в 2 раза больше, чем у при нормальной функции печени. Значительного влияния возраста больных на клиренс активного вещества не выявлено.

Показания к применению

• нейроэндокринные опухоли легкого, ЖКТ и поджелудочной железы;
• почечно-клеточный рак (в случае неэффективности антиангиогенной терапии );
• гормонозависимый у женщин в постменопаузе (комбинированная терапия с ингибитором ароматазы );
• субэпендимальные астроцитомы у детей старше 3 лет;
• и туберозный склероз .

Противопоказания

• повышенная чувствительность;
• лактация;
• возраст до 18 лет;
• одновременное применение с индукторами CYP3A4 .

С осторожностью назначается перед хирургическими вмешательствами, поскольку замедлятся заживление ран. А также пациентам с наследственной непереносимостью галактозы и лактазной недостаточностью . Во время лечения и в течение 2 месяцев после окончания лечения необходимо применять контрацептивы.

Побочные действия

Часто встречаемые побочные реакции:

• лимфоцитопения , тромбоцитопения , анемия ;
• конъюнктивит , отек век;
• , кашель, кровохарканье, носовое кровотечение;
• отсутствие аппетита, рвота, боль в животе, сухость во рту;
• сыпь, зуд, ;
• обострение ;
• повышение в крови, триглицеридов , креатинина ;
• обезвоживание, потеря веса;
• анафилактические реакции , затруднение дыхания;
• астения , повышенная утомляемость;
• отеки , обострение вторичных инфекций.

Афинитор, инструкция по применению (Способ и дозировка)

Таблетки принимают внутрь 1 раз в день, предпочтительнее утром, натощак. Таблетки проглатывают целиком, не дробя, запивая большим количеством жидкости. Лечение длится до тех пор, пока есть клинический эффект. Обычно назначают Афинитор 10 мг, а при тяжелых нежелательных реакциях снижают дозу до 5 мг.

При применении с индукторами CYP3A4 доза постепенно повышается до 20 мг, а при прекращении терапии ими возвращаются к начальной дозе. Лицам пожилого возраста коррекция дозы не проводится. Также ее не проводят при нарушении функции почек. Дозу уменьшают до 5 мг у больных с нарушениями функции печени.

Передозировка

Случаи передозировки не известны. Даже при однократном приеме до 70 мг переносимость удовлетворительная. В случае передозировки назначается симптоматическое лечение.

Взаимодействие

На всасывание и выведение действующего вещества влияют препараты, которые взаимодействуют с CYP3A4 и Р-гликопротеином . Концентрация эверолимуса повышается при применении с ингибиторами изофермента CYP3A4 или Р-гликопротеина . В связи с чем следует избегать одновременного назначения сильных ингибиторов изофермента: , позаконазола , кларитромицина , ритонавира , нефазодона , саквинавира , атазанавира , индинавира .

Биодоступность эверолимуса возрастала при совместном применении с . С осторожностью необходимо применять с умеренными ингибиторами изофермента : ,

L04AA18 (Everolimus)
L01XE10 (Everolimus)

Перед использованием препарата ЭВЕРОЛИМУС вы должны проконсультироваться с врачом. Данная инструкция по применению предназначена исключительно для ознакомления. Для получения более полной информации просим обращаться к аннотации производителя.

Клинико-фармакологические группы

14.015 (Иммунодепрессивный препарат)
22.011 (Противоопухолевый препарат. Ингибитор протеинтирозинкиназы)

Фармакологическое действие

Иммунодепрессант, ингибитор пролиферативного сигнала. Иммуносупрессивное действие обусловлено ингибированием антиген-активированной пролиферации Т-клеток и, соответственно, клональной экспансии, вызываемой специфическими интерлейкинами Т-клеток, например, интерлейкином-2 и интерлейкином-15. Эверолимус ингибирует внутриклеточный сигнальный путь, который в норме приводит к клеточной пролиферации, запускаемой связыванием этих факторов роста Т-клеток с соответствующими рецепторами. Блокада этого сигнала эверолимусом приводит к остановке деления клеток на стадии G1 клеточного цикла.

На молекулярном уровне эверолимус образует комплекс с цитоплазматическим белком FKBP-12. В присутствии эверолимуса происходит ингибирование фосфорилирования р70 S6 киназы, стимулируемой фактором роста. Поскольку фосфорилирование р70 S6 киназы находится под контролем FRAP (так называемого m-TOR), эти данные позволяют предположить, что комплекс эверолимус-РКВР-12 связывается с FRAP. FRAP - это ключевой регуляторный белок, который управляет клеточным метаболизмом, ростом и пролиферацией; нарушение функции FRAP, таким образом, объясняет остановку клеточного цикла, вызываемую эверолимусом. Эверолимус имеет, таким образом, отличный от циклоспорина механизм действия. В доклинических моделях аллотрансплантации была показана более высокая эффективность комбинации эверолимуса с , чем при изолированном использовании каждого из них.

Помимо влияния на Т-клетки, эверолимус ингибирует стимулируемую факторами роста пролиферацию как гемопоэтических, так и негемопоэтических клеток (например, гладкомышечных клеток). Стимулируемая фактором роста пролиферация гладкомышечных клеток сосудов, которая запускается при повреждении эндотелиальных клеток и приводит к образованию неоинтимы, играет ключевую роль в патогенезе хронического отторжения.

В экспериментальных исследованиях показано ингибирование образования неоинтимы у крыс с аллотрансплантатом аорты.

Фармакокинетика

После приема внутрь Cmax достигается через 1-2 ч. У пациентов после пересадки концентрация эверолимуса в крови пропорциональна дозе в диапазоне доз от 0.25 мг до 15 мг.

Соотношение концентрации эверолимуса в крови и его концентрации в плазме находится в пределах от 17% до 73% и зависит от значений концентрации в диапазоне от 5 до 5000 нг/мл. У здоровых добровольцев и пациентов с умеренными нарушениями функции печени связывание с белками плазмы составляет приблизительно 74%. Vd в конечной фазе у пациентов после трансплантации почки, находящихся на поддерживающей терапии, составляет 342±107 л.

Эверолимус является субстратом CYP3A4 и Р-гликопротеина. Основными путями метаболизма, выявленными у человека, были моногидроксилирование и О-деалкилирование. Два основных метаболита образуются путем гидролиза циклического лактона. Ни один из них не имеет существенной иммуносупрессивной активности. В системном кровотоке находится в основном эверолимус.

После введения однократной дозы меченого радиоактивной меткой эверолимуса пациентам после трансплантации, получающим циклоспорин, большая часть (80%) радиоактивности определялась в кале, небольшое количество (5%) выделялось с мочой. Неизмененное вещество не определялось ни в моче, ни в кале.

У пациентов с умеренно выраженными нарушениями функции печени (класс В по шкале Чайлд-Пью) AUC эверолимуса увеличивалась. Показатель AUC положительно коррелировал с концентрацией сывороточного билирубина и увеличением протромбинового времени и отрицательно коррелировал с концентрацией сывороточного альбумина. Если концентрация билирубина составляла > 34 мкмоль/л, протромбиновое время >1.3 INR (пролонгирование > 4 сек) и/или концентрация альбумина составляла

Клиренс эверолимуса повышался в линейной зависимости от возраста пациента (от 1 до 16 лет), площади поверхности тела (0.49-1.92 м2) и массы тела (11-77 кг). В равновесном состоянии клиренс составлял 10.2±3.0 л/ч/м2, T1/2 - 30±11 ч.

У реципиентов почки и сердца в течение 6 мес после трансплантации была выявлена связь между базальной концентрацией эверолимуса и частотой подтвержденного биопсией острого отторжения и тромбоцитопении.

Трансплантация почкиС0 (нг/мл)
≤3.4
3.5-4.5
4.6-5.7
5.8-7.7
7.8-15
Отсутствие отторжения
68%
81%
86%
81%
91%
Тромбоцитопения (10%
9%
7%
14%
17%
Трансплантация сердцаС0 (нг/мл)
≤3,5
3.6-5.3
5.4-7.3
7.4-10.2
10.3-21.8
Отсутствие отторжения
65%
69%
80%
85%
85%
Тромбоцитопения (5%
5%
6%
8%
9%

ЭВЕРОЛИМУС: ДОЗИРОВКА

Принимают внутрь.

Рекомендуемая начальная доза препарата для взрослых пациентов с почечными и сердечными трансплантатами составляет по 0.75 мг 2 раза/сут. Применение следует начинать как можно скорее после трансплантации. Суточную дозу разделяют на 2 приема и принимают или всегда вместе с пищей, или всегда без нее. Принимают в одно и то же время с циклоспорином в специальной лекарственной форме. Может потребоваться коррекция режима дозирования эверолимуса с учетом достигнутых концентраций в плазме крови, переносимости, индивидуального ответа на лечение, изменений сопутствующей медикаментозной терапии и клинической ситуации. Коррекцию режима дозирования можно проводить с интервалами 4-5 дней.

Частота случаев развития острого отторжения, подтвержденного биопсией, была выше у представителей негроидной расы по сравнению с остальными.

У пациентов с печеночной недостаточностью следует тщательно мониторировать базальную концентрацию эверолимуса в цельной крови. У пациентов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью (класс А или В по шкале Чайлд-Пью) дозу следует уменьшить приблизительно в 2 раза по сравнению со средней дозой в тех случаях, когда имеется сочетание двух показателей из перечисленных ниже: билирубин >34 мкмоль/л (> 2 мг/дл), альбумин 1.3 МНО (пролонгация >4 сек). Дальнейшее титрование дозы проводят под контролем концентрации эверолимуса в плазме крови.

Лекарственное взаимодействие

На абсорбцию и последующую элиминацию эверолимуса могут оказывать влияние препараты, взаимодействующие с CYP3A4 и/или Р-гликопротеином. Сочетанное применение эверолимуса с сильными ингибиторами или индукторами CYP3A4 не рекомендуется. Ингибиторы Р-гликопротеина могут снизить высвобождение эверолимуса из кишечных клеток и повысить концентрацию эверолимуса в сыворотке. In vitro эверолимус являлся конкурентным ингибитором CYP3A4 и CYP2D6, потенциально увеличивающим концентрации в плазме препаратов, выводящихся при участии этих ферментов.

Биодоступность эверолимуса значительно увеличивалась при одновременном применении циклоспорина (ингибитор CYP3A4/Р-гликопротеина).

При изучении лекарственного взаимодействия у здоровых добровольцев, получавших предшествующую терапию многократными дозами рифампицина (индуктор CYP3A4), при последующем применении эверолимуса в однократной дозе наблюдалось почти 3-кратное повышение клиренса эверолимуса и уменьшение Сmах на 58% и AUC - на 63% (данная комбинация не рекомендуется).

Умеренные ингибиторы CYP3А4 и Р-гликопротеина могут повышать концентрацию эверолимуса в крови, в т.ч. противогрибковые средства: флуконазол; антибиотики группы макролидов (эритромицин); блокаторы кальциевых каналов (верапамил, никардипин, дилтиазем); ингибиторы протеазы (нелфинавир, индинавир, ампренавир).

Индукторы CYP3А4 могут повышать метаболизм эверолимуса и уменьшать концентрации эверолимуса в крови, в т.ч. зверобой продырявленный, противосудорожные средства (карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин); препараты для лечения ВИЧ (эфавиренз, невирапин).

Грейпфрут и грейпфрутовый сок влияют на активность изоферментов CYP и Р-гликопротеина, поэтому следует избегать употребления этих соков на фоне применения эверолимуса.

Поскольку иммунодепрессанты могут оказывать влияние на ответ при вакцинации, на фоне лечения эверолимусом вакцинация может быть менее эффективной.

Беременность и лактация

Данные по применению при беременности отсутствуют. Не следует применять эверолимус при беременности за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Неизвестно, выделяется ли эверолимус с грудным молоком у человека. При необходимости применения эверолимуса в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

В экспериментальных исследованиях показано наличие токсического влияния на репродуктивность, включая эмбриотоксичность и фетотоксичность. Неизвестно, существует ли потенциальный риск для человека. Показано, что эверолимус и/или его метаболиты быстро проникали в молоко лактирующих крыс.

ЭВЕРОЛИМУС: ПОБОЧНЫЕ ДЕЙСТВИЯ

Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: очень часто - лейкопения; часто - тромбоцитопения, анемия, коагулопатия, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура/гемолитический уремический синдром; иногда - гемолиз.

Со стороны эндокринной системы: иногда - гипогонадизм у мужчин (снижение уровня тестостерона, повышение уровня ЛГ).

Со стороны обмена веществ: очень часто - гиперхолестеринемия, гиперлипидемия; часто - гипертриглицеридемия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - повышение АД, лимфоцеле, венозный тромбоз.

Со стороны дыхательной системы: часто - пневмония; иногда - пневмонит.

Со стороны пищеварительной системы: часто - боли в животе, диарея, тошнота, рвота; иногда - гепатит, нарушения функции печени, желтуха, повышение АЛТ, ACT , ГГТ.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто - ангионевротический отек, акне, осложнения со стороны хирургической раны; иногда - сыпь.

Со стороны костно-мышечной системы: иногда - миалгия.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - инфекции мочевых путей; иногда - некроз почечных канальцев, пиелонефрит.

Прочие: часто - отек, боль, вирусные, бактериальные и грибковые инфекции, сепсис; иногда - раневая инфекция.

В контролируемых клинических исследованиях, в которых пациентов наблюдали не менее одного года, сообщалось о возникновении лимфом или лимфопролиферативного заболевания в 1.4% случаев при применении эверолимуса с другими иммунодепрессантами; злокачественные новообразования кожи (1.3%); другие типы малигнизации (1.2%).

Показания

Профилактика отторжения трансплантата почки и сердца у взрослых реципиентов с низким и средним иммунологическим риском, получающих базовую иммуносупрессивную терапию (циклоспорин и ГКС).

Противопоказания

Повышенная чувствительность к эверолимусу, сиролимусу.

Особые указания

В период лечения рекомендуется регулярный контроль функции почек. При повышении содержания сывороточного креатинина следует рассмотреть вопрос о коррекции режима иммуносупрессивной терапии, в частности об уменьшении дозы циклоспорина. Следует с осторожностью применять одновременно другие лекарственные средства, которые могут нарушать функцию почек.

Не рекомендуется одновременное применение с сильными ингибиторами CYP3А4 (например, кетоконазол, итраконазол, вориконазол, кларитромицин, телитромицин, ритонавир) и индукторами (например, рифампицин, рифабутин), за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза такой терапии превышает потенциальный риск. Рекомендуется контролировать концентрации эверолимуса в цельной крови при одновременном применении с индукторами или ингибиторами CYP3A4 и после их отмены.

Эверолимус не изучен у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью. Рекомендуется тщательно мониторировать концентрацию эверолимуса в плазме крови у пациентов с нарушениями функции печени.

У пациентов, получающих терапию иммунодепрессантами, включая эверолимус, повышается риск развития лимфом и других злокачественных заболеваний, особенно кожи. Следует регулярно контролировать состояние пациентов для выявления кожных новообразований, рекомендовать сведение к минимуму воздействие ультрафиолетового излучения, солнечного света и использовать соответствующие солнцезащитные средства.

С осторожностью применять у пациентов с гиперлипидемией. В период лечения следует контролировать содержание в крови холестерина и триглицеридов.

Чрезмерная иммуносупрессия предрасполагает к развитию инфекций (в т.ч. оппортунистических). Имеются сообщения о развитии фатальных инфекций и сепсиса.

Пациентам, получающим ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, требуется клинический контроль с целью своевременного выявления рабдомиолиза.

В период лечения эверолимусом не следует применять живые вакцины.

Входит в состав препаратов

Входит в перечень (Распоряжение Правительства РФ № 2782-р от 30.12.2014):

ЖНВЛП

ОНЛС

АТХ:

L.04.A.A.18 Эверолимус

Фармакодинамика:

Иммунодепрессивное средство, ингибитор пролиферативного сигнала. Производное сиролимуса;ингибирует антиген-активированную пролиферацию Т-клеток и соответственно клональную экспансию, вызываемую специфическими интерлейкинами Т-клеток, например интерлейкином 2 и интерлейкином 15. Также ингибирует внутриклеточный сигнальный путь, который в норме приводит к клеточной пролиферации, запускаемой связыванием этих факторов роста Т-клеток с соответствующими рецепторами. Блокада этого сигнала приводит к остановке деления клеток на стадии G 1 клеточного цикла.

Фармакокинетика:

После приема внутрь максимальная концентрация достигается через 1-2 ч. При приеме препарата с очень жирной пищей максимальная концентрация и системная экспозиция снижаются на 60 и 16 % соответственно. Связь с белками плазмы ~74 %. Объем распределения 5,31 ± 1,52 л/кг. Биотрансформация: главным образом в печени, в некоторой степени - в кишечной стенке путем моногидроксилирования и О-деалкилирования с участием CYP34 и Р-гликопротеина, до двух основных неактивных метаболитов. В системном кровотоке находится в основном . Элиминация с фекалиями (80 % в виде метаболитов), мочой (5 % в виде метаболитов). Время достижения максимальной концентрации 1-2 ч. При приеме внутрь в дозах 0,75 мг и 1,5 мг 2 раза в сутки максимальная концентрация 11,1 ± 4,6 и 20,3 ± 8,0 нг/мл соответственно. Системная экспозиция 75 ± 31 и 131 ± 59 нг×ч/мл соответственно. Клиренс креатинина 8,8 л/ч (разброс - 27 %). Период полувыведения 28 ± 7 ч.

Показания:

Профилактика отторжения трансплантата почки и сердца у взрослых реципиентов с низким и средним иммунологическим риском, получающих базовую иммуносупрессивную терапию ( и глюкокортикостероиды).

Распространенный и/или метастатический почечноклеточный рак (при неэффективности антиангиогенной терапии).

XXI.Z80-Z99.Z94.1 Наличие трансплантированного сердца

XXI.Z80-Z99.Z94.0 Наличие трансплантированной почки

XXI.Z80-Z99.Z94 Наличие трансплантированных органов и тканей

XIX.T80-T88.T86.2 Отмирание и отторжение трансплантата сердца

XIX.T80-T88.T86.1 Отмирание и отторжение трансплантата почки

Противопоказания:

Гиперчувствительность, детский возраст.

С осторожностью:

Печеночная недостаточность, хроническая почечная недостаточность, беременность. Для лекарственных форм, содержащих лактозу (дополнительно): наследственная непереносимость галактозы, лактазная недостаточность, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

Беременность и лактация:

Данные по применению при беременности отсутствуют. Не следует применять при беременности за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Неизвестно, выделяется ли с грудным молоком у человека. При необходимости применения эверолимуса в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

В экспериментальных исследованиях показано наличие токсического влияния на репродуктивность, включая эмбриотоксичность и фетотоксичность. Неизвестно, существует ли потенциальный риск для человека. Показано, что и/или его метаболиты быстро проникали в молоко лактирующих крыс.

Способ применения и дозы:

Внутрь только с пищей или без нее (для минимальной вариабельности) сразу после трансплантации, одновременно с циклоспорином (микроэмульсия); таблетки проглатывают целиком, запивая стаканом воды (или в виде диспергируемых таблеток) по 0,5 мг 2 раза в сутки. Через 4-5 дней проводят коррекцию режима дозирования (на основе базальной концентрации эверолимуса).

При печеночной недостаточности (класс А или В по шкале Чайлд-Пьюга) дозу уменьшают в 2 раза (по сравнению со средней дозой) в случаях, когда имеется сочетание двух из показателей: билирубин более 34 мкмоль/л, альбумин менее 35 г/л, протромбиновое время более 1,3 по МНО (увеличение более 4 с). Дозу титруют, основываясь на терапевтический мониторинг.

Представителям негроидной расы (по ограниченной информации) может потребоваться более высокая доза для достижения такого же эффекта, как у остальных пациентов, получающих препарат в рекомендуемых для взрослых дозах.

Побочные эффекты:

Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: очень часто - лейкопения; часто - тромбоцитопения, анемия, коагулопатия, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, гемолитический уремический синдром; иногда - гемолиз.

Со стороны эндокринной системы: иногда - гипогонадизм у мужчин (снижение уровня тестостерона, повышение уровня ЛГ).

Со стороны обмена веществ: очень часто - гиперхолестеринемия, гиперлипидемия; часто - гипертриглицеридемия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - повышение АД, лимфоцеле, венозный тромбоз.

Со стороны дыхательной системы: часто - пневмония; иногда - пневмонит.

Со стороны пищеварительной системы: часто - боли в животе, диарея, тошнота, рвота; иногда - гепатит, нарушения функции печени, желтуха, повышение АЛТ, ACT, ГГТ.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто - ангионевротический отек, акне, осложнения со стороны хирургической раны; иногда - сыпь.

Со стороны костно-мышечной системы: иногда - миалгия.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - инфекции мочевых путей; иногда - некроз почечных канальцев, пиелонефрит.

Прочие: часто - отек, боль, вирусные, бактериальные и грибковые инфекции, сепсис; иногда - раневая инфекция.

В контролируемых клинических исследованиях, в которых пациентов наблюдали не менее одного года, сообщалось о возникновении лимфом или лимфопролиферативного заболевания в 1,4 % случаев при применении эверолимуса с другими иммунодепрессантами; злокачественные новообразования кожи (1,3 %); другие типы малигнизации (1,2 %).

Передозировка:

В экспериментальных исследованиях было показано, что обладает низким потенциалом острой токсичности. После приема внутрь препарата в дозе 2000 мг/кг однократно не наблюдалось летальных исходов или тяжелой токсичности у мышей и крыс (контроль по диапазону значений). Сообщения о случаях передозировки у человека очень ограничены. Имеется единственный факт случайного приема 1,5 мг эверолимуса ребенком в возрасте 2 лет, при этом нежелательных явлений не наблюдалось. При однократном приеме внутрь в дозах до 25 мг у пациентов после трансплантации отмечалась приемлемая переносимость препарата.

Лечение: симптоматическое.

Взаимодействие:

Метаболизируется при участии изофермента CYP3A4, является субстратом для белка-переносчика Р-гликопротеина, следовательно, применение с мощными ингибиторами или индукторами CYP3A4 не рекомендуется.

Ингибиторы Р-гликопротеина могут снизить высвобождение эверолимуса из кишечных клеток и повысить его концентрацию в сыворотке.

Эверолимус являлся конкурентным ингибитором CYP3A4 и CYP2D6, потенциально увеличивающим концентрации лекарственных средств, метаболизирующихся при участии этих ферментов. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении эверолимуса с субстратами CYP3A4 и CYP2D6, имеющими узкий терапевтический индекс.

Биодоступность эверолимуса значительно увеличивается при одновременном применении циклоспорина (ингибитор CYP3A4/Р-гликопротеина).

Циклоспорин в виде микроэмульсии увеличивает системную экспозицию эверолимуса на 168 % (46-365 %) и максимальную концентрацию - на 82 % (25-158 %) по сравнению с применением только одного эверолимуса. При изменении дозы циклоспорина может потребоваться коррекция дозы эверолимуса.

Клиническая значимость влияния эверолимуса на фармакокинетику циклоспорина минимальна у пациентов с пересадкой почки и сердца, получающих в форме микроэмульсии.

Применение эверолимуса после многократных доз рифампицина (индуктор CYP3A4), повышает клиренс эверолимуса в 3 раза, уменьшает максимальную концентрацию на 58 % и системную экспозицию- на 63 %.

Комбинированное применение эверолимуса с рифампицином не рекомендуется.

Прием однократной дозы эверолимуса с аторвастатином (субстрат CYP3A4) или правастатином (субстрат Р-гликопротеина) не оказывает клинического влияния на фармакокинетику аторвастатина, правастатина, эверолимуса и на общую биореактивность ГМГ-КоА-редуктазы в плазме. Однако эти результаты не учитывают действие других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы. Пациентов, получающих ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, следует наблюдать на предмет развития рабдомиолиза и других нежелательных явлений.

Умеренные ингибиторы CYP3A4 и Р-гликопротеина ( , никардипин, ) могут повышать концентрацию эверолимуса в крови.

Индукторы CYP3A4 (зверобой продырявленный, ) могут повышать метаболизм эверолимуса и снижать его концентрацию в крови.

Грейпфрутовый сок влияет на активность цитохрома Р450 и Р-гликопротеина, поэтому следует избегать его одновременного применения с эверолимусом.

На фоне лечения эверолимусом вакцинация может быть менее эффективной. Следует избегать использования живых вакцин.

Особые указания:

Лечение должны проводить только врачи, имеющие опыт иммуносупрессивной терапии после трансплантации органов, и возможность мониторинга концентрации эверолимуса в цельной крови.

У пациентов с базальной концентрацией 3 нг/мл и более частота острого отторжения (почки и сердца) ниже, чем у пациентов с базальной концентрацией менее 3 нг/мл.

У пациентов с печеночной недостаточностью при одновременном применении мощных индукторов и ингибиторов CYP3A4, при переходе на другие лекарственные формы и/или если доза циклоспорина значительно снижена, необходимо контролировать концентрацию эверолимуса в крови.

Концентрации эверолимуса при применении диспергируемых таблеток несколько ниже, чем при применении обычных таблеток.

Поскольку взаимодействует с эверолимусом возможно снижение концентрации последнего, если концентрация циклоспорина существенно снижается (базальная концентрация менее 50 нг/мл).

Эверолимус не следует применять длительно с циклоспорином в полной дозе. Снижение дозы циклоспорина начинают через 1 месяц после почечной трансплантации, что приводит к улучшению функции почек.

Рекомендуемая концентрация циклоспорина (через 2 ч после приема): 0-4 недели - 1000-1400 нг/мл; 5-8 недель - 700-900 нг/мл; 9-12 недель - 550-650 нг/мл; 13-52 недель - 350-450 нг/мл. При этом базальная концентрация циклоспорина должна составлять (нг/мл): 1-й месяц - 125-353; 3-й месяц - 46-216; 6-й месяц - 22-142; 12-й месяц - 33-89.

Очень важно (в раннем периоде после трансплантации), чтобы концентрации эверолимуса и циклоспорина не снижались ниже терапевтического диапазона, с целью минимизации риска отсутствия эффекта. До снижения дозы циклоспорина следует уточнить, что равновесная концентрация эверолимуса 3 нг/мл и более.

Существуют ограниченные данные по применению эверолимуса при базальной концентрации циклоспорина менее 50 нг/мл или концентрации циклоспорина в поддерживающей фазе менее 350 нг/мл.

Если пациент не переносит снижение дозы циклоспорина, то следует пересмотреть последующее использование эверолимуса.

У пациентов после трансплантации сердца в поддерживающей фазе следует снижать дозу циклоспорина для улучшения функции почек.

При ухудшении функции почек или если клиренс креатинина менее 60 мл/мин, необходима коррекция режима терапии. Дозу циклоспорина устанавливают на основании его базальной концентрации.

При пересадке сердца имеются ограниченные данные по применению эверолимуса при базальной концентрации циклоспорина менее 175 нг/мл в первые 3 месяца; менее 135 нг/мл - на 6-й месяц; менее 100 нг/мл - после 6 месяцев.

Эверолимус применяют одновременно с циклоспорином в форме микроэмульсии, базиликсимабом и глюкокортикостероидами.

Необходимо контролировать концентрации эверолимуса в крови при одновременном применении с индукторами или ингибиторами CYP3A4 и после их отмены.

В период лечения следует контролировать состояние пациентов для выявления кожных новообразований; необходимо свести к минимуму воздействие УФ-излучения, солнечного света, использовать соответствующие солнцезащитные средства. Риск возникновения кожных новообразований связан скорее с длительностью и интенсивностью иммуносупрессии, чем с использованием конкретного препарата. Чрезмерная иммуносупрессия предрасполагает к развитию инфекций, особенно оппортунистических. Имеются сообщения о развитии фатальных инфекций и сепсиса.

В течение 3 месяцев после трансплантации рекомендуют проводить профилактику цитомегаловирусной инфекции (у пациентов с повышенным риском развития инфекции).

Совместное применение эверолимуса с циклоспорином (микроэмульсия) повышает содержание в сыворотке холестерина и ТГ, что может потребовать соответствующего лечения. Пациентов следует наблюдать с целью выявления гиперлипидемии, при необходимости проводить лечение гиполипидемическими препаратами и назначать соответствующую диету.

В случае выявления гиперлипидемии при назначении иммуносупрессивных лекарственных средств, необходимо оценить соотношение риск/польза.

Следует оценивать соотношение риск/польза продолжения терапии эверолимусом у пациентов с тяжелой рефрактерной гиперлипидемией. Пациентов, получающих ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы и/или фибраты, следует наблюдать на предмет развития нежелательных явлений, вызванных вышеуказанными препаратами.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении других лекарственных средств, оказывающих отрицательное влияние на функцию почек. Имеются ограниченные данные по применению эверолимуса у детей при трансплантации почек.

У пациентов с печеночной недостаточностью следует тщательно мониторировать базальную концентрацию эверолимуса в цельной крови.

Инструкции